新城疫病毒免疫治疗肿瘤探究进展

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1、新城疫病毒免疫治疗肿瘤探究进展作者：程建贞刘春霞翟登高张进顺【关键词】新城疫病毒免疫治疗肿瘤肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，有关肿瘤治疗方面的研究是目前医学研究领域的热点。利用病毒来治疗肿瘤可以追溯到20世纪的早期，当时许多有意义的发现引起了人们的极大兴趣：许多肿瘤患者在自然感染病毒后出现肿瘤缓解和自愈现象［1］。由此，便开始了将不同病毒用于临床治疗的尝试，尤其在20世纪50〜60年代，利用病毒治疗肿瘤的研究更是得到迅速发展［2］。近年来，随着病毒治疗肿瘤领域的日益扩展、研究手段的不断提高，新城疫病毒（NDV）、腺病

2、毒、腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒（HSV）、痘苗病毒（VV）、呼肠弧病毒、甲型流感病毒（PR8）、细小病毒等30多种病毒已进入临床实践，为肿瘤的综合治疗开辟了新途径。其中新城疫病毒（Newcastlediseasevirus,NDV）因其对人无致病性等优点而用于肿瘤生物治疗的研究报道较多［3,4］。现将其抗肿瘤作用及其机制综述如下。1新城疫病毒（NDV）免疫治疗肿瘤的类型到目前为止，用新城疫病毒治疗的肿瘤包括全身多种恶性肿瘤，其中小鼠的有艾氏腹水癌（Ehrlich）.腹水型肝癌（H22）、肉瘤S180（腹水型及皮下实体瘤）

3、、膀胱肿瘤、小鼠肥大细胞瘤（P815）、白血病（P388）、骨髓瘤等；人类肿瘤有消化道肿瘤（包括胃癌、结、直肠癌等）、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、神经纤维瘤［5］、纤维肉瘤、鼻咽癌、前列腺癌、膀胱移行细胞癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、肝癌等。2新城疫病毒免疫治疗肿瘤的作用机制自从发现新城疫病毒的抗肿瘤作用以来，对其作用机制的研究较多，综合考虑有如下几个方面：2.1新城疫病毒对肿瘤细胞的直接、特异性杀伤作用新城疫病毒（NDV）属副粘液病毒I型，是一种家禽病毒,具有多组织亲和性（pleiotropic）的免疫刺激特性，可直接并特异性

4、的对肿瘤细胞产生细胞毒作用［6］o它能吸附于肿瘤细胞膜上，使肿瘤细胞膜通透性增加［7］,并在肿瘤细胞质中选择性的复制而不依赖于细胞的增殖，引起细胞与细胞的融合及多核体的形成，最终导致肿瘤细胞裂解并死亡，同时可降低肿瘤细胞的成瘤性及转移能力，对于机体内潜藏的少量癌细胞具有杀灭作用。由于这种病毒不能在正常细胞中复制增殖［8］,故对人的正常成纤维细胞没有影响［9,10］,对人没有致病性。2.2新城疫病毒的非特异性免疫刺激作用利用NDV的非特异性免疫刺激作用来治疗肿瘤在国外已经进入了临床评估阶段，良好的临床应用结果证明此非特异

5、性免疫刺激作用具有很强的抗肿瘤旁观者效应[11]。NDV感染肿瘤细胞后，诱导机体产生的细胞因子、趋化因子和其它基因产物达12种以上，其中包括IFNa、B,TNFa,IL1,IL6）[12],单核细胞集落刺激因子、RANTES、IP10；其它基因产物如HSP、ACTHendorphin.iNOs、EPA/TIMP.NFkB等。这些产物的生物学意义在于干扰病毒的复制同时诱导细胞进入凋亡程序使感染不能持续，在NDV免疫治疗肿瘤中的作用是非常重要的。其中NDV诱导的干扰素（IFNs）能够加强免疫细胞的识别和杀伤功能，活化NK细

6、胞、巨噬细胞及致敏T淋巴细胞,促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用[13],在抗肿瘤CTL的应答方面也具有重要的作用；同样，病毒诱导的干扰素也增强辅助性T细胞的旁观者效应或者增强对同族CD4+T细胞的辅助以及CD8+T细胞应答[14]。新城疫病毒在体内、外均能激活小鼠腹腔巨噬细胞（PEM①）[15],表现为巨噬细胞的体积明显增大、出现伪足，数量增加且多种巨噬细胞标记酶（ADA、Inos、裂解酶、酸性磷酸酶、溶菌酶）作用增强，吞噬功能也增强，同时诱导巨噬细胞产生并释放抗肿瘤作用的效应物质，女口：TNFa[15]、IFN、N

7、O[16],说明NDV对体内外巨噬细胞的抗肿瘤活性具有很强的激活作用，并在抗肿瘤转移中发挥重要作用。已知TNFa在体内外均可直接激活PEM①杀伤肿瘤细胞[17,18]o在研究中发现NDV感染PEM①2h后就可以稳定的吸附在其表面，24h后即可诱导其分泌和释放NO,且该一氧化氮与巨噬细胞的细胞毒活性具有依赖关系[19],NO介导的抗肿瘤作用机制可能有以下几个方面：干扰肿瘤细胞的能量代谢、抑制肿瘤细胞的蛋白质合成、诱导肿瘤细胞凋亡等。NK细胞的抗肿瘤作用已有许多报道，在病毒抗肿瘤过程中，NK细胞也起了积极的作用，病毒本身在

8、促进NK细胞发挥其抗肿瘤作用的机理可能有以下两个方面：①病毒和病毒感染的瘤细胞均能刺激机体的NK细胞功能[20]；②病毒感染的瘤细胞更容易被NK细胞攻击并杀伤。2.3新城疫病毒的特异性免疫增强作用目前国际上对肿瘤的治疗一般采取手术、放疗和化疗等,但由于这些治疗只是最大限度地减少肿瘤细胞的数量，对主动免疫没有直接帮助，故许多患者因肿