诱导型2型糖尿病动物模型的研究进展

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1、诱导型2型糖尿病动物模型的研究进展【关键词】诱导型2型糖尿病　动物模型　　2型糖尿病发病率呈逐年上升趋势，已严重威胁到人类健康，但其预防治疗仍不完善。因此，建立理想的糖尿病模型对于深入研究糖尿病的发病、治疗、预防及其并发症的转归有重要意义。用于相关研究的糖尿病动物模型主要有4类，即诱导型动物模型、自发性遗传动物模型、胰腺部分切除动物模型和转基因动物模型。自发性遗传动物模型是指实验动物未经任何有意识的人工处理，在自然状态下发生以高血糖、胰岛素抵抗为主要特征的糖尿病称为自发性2型糖尿病。目前，用于NIDDM相关研究的自发性动物模型有KKAy小鼠、肥

2、胖Zuker大鼠、GK大鼠、OLETF大鼠等。随着科学技术的发展，转基因动物模型的应用也逐渐增多，其可以针对代谢途径中的任一环节进行研究。虽然自发型及转基因型2型糖尿病模型已被应用于2型糖尿病的不同领域的研究，但是由于来源相对较少，饲养、繁殖条件要求高，动物昂贵等缺点，限制了在科学研究中的广泛应用和普及。本文将近年国内外2型糖尿病诱导型动物模型的建立方法进行综述。1单纯化学物质诱导化学物质诱导糖尿病动物模型，是应用化学物质损伤胰腺B细胞，从而引起动物发生糖尿病。目前常用药物有四氧嘧啶（allocan,AL)和链脲佐菌素（streptozotoc

3、in,STZ),其作用机制都是选择性损伤胰腺B细胞，引起细胞坏死，导致血胰岛素不同程度下降伴血糖升高。因此主要用于复制1型糖尿病。但是研究发现用STZ处理的新生小鼠在成年后可呈现2型糖尿病的表现，血清中胰岛素水平可以不降低甚至增高，而主要表现为胰岛素抵抗和能量代谢紊乱。5天龄ICR小鼠，按100mg/kg体重腹腔注射STZ，5天后再补注STZ60mg/kg体重，待小鼠断乳后，给予正常饲料喂养。4周后剪鼠尾采血，用罗氏血糖仪测血糖在10~15mmol/L之间，并且小鼠的肝糖原和肌糖原均降低［1］。另外有作者利用雄性2天龄g/kg，8周后尿糖阳性者

4、作为研究对象［2］进行2型糖尿病炎症反应的研究。2单纯高脂高热量饮食由于2型糖尿病是遗传因素和环境因素共同作用的结果，因此近年的研究中重视了饮食的重要性，尤其是高脂、高热量的不合理的饮食结构对代谢性疾病的发生发展起着推动作用。国内都健等学者以脂肪热比为59%（其中猪油占39%）的特殊高脂膳食，每日供给总热量约310kJ，喂养SD大鼠4周后，建立大鼠钳夹技术，证明了大鼠胰岛素敏感性已下降，成功复制了胰岛素抵抗的动物模型［3］。同样，4周龄的C57BL/6J小鼠饲以高脂饮食（脂肪提供45%的热量），饲养9周时体重比对照组明显增加（30.5±1.2v

5、s22.3±05g,P<0.05),并出现了血糖升高（8.0±0.6mmol/Lvs6.5±0.2mmol/L,P<0.05)、高胰岛素血症（283.9±69.7vs102.9±36.4pmol/L,P<0.05);而且在实验期间出现了肾脏改变，13周时肾小球滤过率达到最高值（约是9周时滤过率的2倍），21周时降到正常范围，此外通过免疫组织化学的方法证实肾小球基质的沉积要先于肾小球的体积增大而出现［4］。在另一实验中单纯长期（12个月）高脂高热量饮食（58%的热量由脂肪提供）喂养4周龄的C57BL/6J小鼠，高脂饲料喂养1周

6、后，两组体重出现明显的差异，体重增长速度快于对照组；在实验期间，两组大鼠的血胰岛素水平呈上升趋势，但高脂饮食的大鼠血胰岛素水平上升速度快（8.9±0.8vs1.6±0.6pmol/L/mol/L,P<0.05）,实验结束时血糖为结照组血糖的2.15倍，在第2个月时血胰岛素水平增加（15.12±3.22vs7.5±0.93u/L,P<0.05,第4个月时血胰岛素水平达到峰值，第5个月时下降但仍高于对照组，并且出现了肾脏功能和结构的改变［7］。3高脂高热量饮食加化学物质胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的重要因素之一，长期高糖高脂饮食可诱发

7、动物肥胖，成功诱导胰岛素抵抗。胰岛素抵抗发生后，若胰腺能够维持足够高的胰岛素分泌来克服胰岛素抵抗，糖耐量可保持正常或只有轻度异常；故再以小剂量化学物质破坏胰腺B细胞，B细胞功能失代偿，糖耐量迅速恶化，造成大鼠胰岛素代偿性分泌障碍，从而引发高血糖。目前关于高脂饲料结合药物诱导制备2型糖尿病动物模型的研究较多。孙桂菊等通过对雄性SD大鼠饲以高热量饲料（21.6kJ/kg,标准饲料加10%猪油和10%植物油），4周后腹腔注射30mg/kgSTZ，8周后出现空腹血糖增高（16.44±9.37vs6.15±0.36mmol/L,P<0.01),糖耐

8、量异常，胰岛素敏感性降低，血脂异常，但实验期间血胰岛素无明显的变化；而且采用符合胰岛素敏感指数ISI≤正常动物均值，和葡萄糖耐量实验曲线下面积≥26要