血管紧张素ⅱ受体拮抗剂的临床应用

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1、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床应用　　一、血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体拮抗剂(AT1受体亚型拮抗剂)的基础特性　　ATⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能。在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）部分阻断ATⅡ的形成，对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应，但小部分的病人因干咳不能耐受，从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂，为心脏血管病的防治展现了一幅新的宽广前景。　　已报道ATⅡ受体亚型有AT1、AT2、AT3及AT4四种［1］，目前了解较多的是

2、AT1及AT2受体亚型［2］。AT1受体主要分布在人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺皮质；AT2受体主要分布在人胚胎组织中。ATⅡ的主要生理和药理作用是通过AT1受体亚型起作用，包括心血管、肾脏及中枢神经系统的作用［3，4］。AT2受体亚型介导的功能与AT1受体亚型介导的恰相反，调节组织生长、促进分化，可能还有血管扩张作用，在病理状态可能与伤口愈合及组织结构的重塑有关［5］。ATⅡ受体拮抗剂目前只有AT1受体亚型拮抗剂，可分为三大类［5］：(1)二苯四咪唑类AT1受体亚型拮抗剂，以（losartan，商品名科素亚，默沙东公司生产）为代表，还包括c

3、andesartan、irbesartan、iCID8731、FK739、SC～52458等；(2)非二苯四咪唑类AT1受体亚型拮抗剂，以eprosartan为代表，还有B1BR～2771；(3)非杂环类AT1受体亚型拮抗剂，以缬沙坦(valsartan，商品名代文，诺华公司生产）为代表。　　目前已应用于临床或正进行临床试验的AT1受体亚型拮抗剂已有10多种，研究与应用最早与最多的是氯沙坦，其次是缬沙坦。各种AT1受体亚型拮抗剂的临床前药理作用大体相似。阻滞AT1的特异性相同，但拮抗AT1的强度、选择性作用AT1与AT2的比值、化学活性物质不尽相同。

4、根据检测条件，选择性阻滞AT1受体亚型较AT2受体亚型的强度比值各个沙坦类药物都在10000倍以上，缬沙坦最强，在人子宫肌层对AT1较对AT2受体亚型亲和力强3000倍［6］。化学活性有的是母体，有的是代谢物。氯沙坦的特点为母体及其代谢物E～3174都有活性且E～3174aT1受体亚型亲和力强于母体10倍，作用强度也大15～20倍，清除半衰期（t1/2β）亦较母体明显延长［7］。　　二、ATⅡ受体拮抗剂（AT1受体亚型拮抗剂）的临床应用　　沙坦类药物在国外已较广泛用于临床高血压病及其他心肾疾病的防治，国内应用最多的是氯沙坦、缬沙坦。　　1.高血压病：

5、以氯沙坦治疗高血压病已有很多研究［7-10］。但多项安慰剂对照的研究中，氯沙坦50～100mg/d，4～12周对轻中度高血压有明显降压作用。至1996年治疗人数3700余人。以谷值舒张压（DBP）＜90mmHg（1mmHg=0.133kPa）或DBP≥90mmHg而试验结束时下降≥10mmHg为有效，则治疗8周末血压下降9.2～9.9/5.2～6.4mmHg者有效率为41%～54%，12周末血压下降9.1～19.0/9.1～14.0mmHg者有效率为50%～76%［7］。对严重高血压患者治疗12周后部分病人仍可保持疗效，但多数需并用利尿剂或其他降压药

6、物。　　氯沙坦的降压幅度与有效率亦曾与很多标准降压药物作过对比研究，包括β-受体阻滞剂氨酰心安，利尿剂氯噻嗪（双氢克尿塞），钙拮抗剂缓释费洛地平，控释硝苯吡定（拜新同）及氨氯地平，血管紧张素转换酶抑制剂依那普利、赖诺普利等，其降压幅度与这些标准降压药物大体相同。例如以氯沙坦50～100mg/d，8～12周时DBP下降平均8～13mmHg，上述其他降压药物为10～14mmHg［11］。在一项132例老年高血压病患者中，氯沙坦使DBP平均下降13mmHg，而缓释费洛地平为14mmHg［12］，在治疗6周时费洛地平组DBP下降略优，12周时两组无差别，降压

7、有效率氯沙坦组为69%，费洛地平组为76%，P值＞0.05［12］。一项63个中心参加的瑞典、芬兰、澳大利亚轻中度高血压898例随机双盲氯沙坦与氨氯地平的降压效果与药物耐受性的研究，为期12周，结果降压有效性在氯沙坦50～100mg/d组与氯沙坦50mg/d+氯噻嗪12.5mg组及氨氯地平5～10mg/d组均相仿；但以精神性感觉记分（PGI），结果缬沙坦组（29例）LVMI平均下降10g/mm2，较基线下降8%。显然ATⅡ参与LVH形成，而AT1受体亚型拮抗剂阻断ATⅡ，可使LVH逆转。　　对高血压及动脉粥样硬化中血管重塑的作用，据近年细胞及分子研究

8、已经明确ATⅡ在动脉粥样硬化形成中调节许多关键性步骤，可能调节白细胞与内皮细胞之间的相互作用。许多黏附分子如