三丁基氯化锡对哺乳动物生殖毒性及作用机制

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1、三丁基氯化锡对哺乳动物生殖毒性及作用机制三丁基锡(tributyltin，TBT)曾主要作为船舶防污油漆广泛使用，后来发现TBT对海洋生物产生严重危害，尤其致软体动物发生性畸变，致使种群退化、数量锐减〔1〕，于2003年禁用。由于其长期残留性，即使在停用相当长时间后，海水和底泥中仍存在TBT，继而在海洋生物中蓄积，其富集因子大约在5000～25000之间，且经蒸煮后仍会存在，提示食用海产品可能存在TBT的潜在危害〔2〕。三丁基氯化锡(tributyltinchloride，TBTC)是TBT在水中的主要存在形式。因而本文就TBTC对哺

2、乳动物的生殖毒性及其作用机制的研究进展作一综述。　　1TBTC对哺乳动物的生殖毒性研究表明，环境中的许多化学物都具有干扰内分泌系统的作用，这些化合物被称为环境内分泌干扰物，TBT就是其中一种。这些物质影响生物的生殖功能，干扰体内激素的分泌，造成生殖和遗传方面的不良后果。TBTC对哺乳动物的生殖毒性研究多集中在对雄性动物的影响及其机制，而对雌性动物的影响多是研究孕期暴露导致的胚胎毒性。　　11胚胎毒性在妊娠不同时期以不同剂量TBTC对妊娠大鼠进行染毒，可导致不同的结果。一定剂量的TBTC在大鼠妊娠早期暴露引起不孕。Harazono〔3

3、，4〕等以0，81，122，163mg／kgTBTC对妊娠第0～7d的大鼠进行灌胃染毒，于妊娠第20d处死，观察妊娠结果。发现122和163mg／kgTBTC剂量组的未植入率比对照组明显增高。所有成功怀孕的大鼠中黄体数、植入数和吸收胎数无明显差别，并且所有处理组的畸胎率也未见增高。表明在妊娠早期接触TBTC能引起不孕，但不引起畸形。研究还发现，在大鼠妊娠第0～3和第4～7d以163mg／kg及以上剂量的TBTC给药，能分别引起植入失败和植入后胚胎吸收。通过对假孕大鼠(将成年雌性大鼠与具有交配功能但不能生育后代的成年雄性大鼠

4、合笼，在阴道涂片上发现精子时，就称这些雌性大鼠为假孕大鼠)以灌胃方式给予TBTC进行进一步研究，发现在假孕第0～3或4～7d给药163mg／kg及以上剂量组的大鼠在假孕第9d时子宫重量和血清孕酮水平显著下降；在0～3d给药的81mg／kg及以上剂量组在假孕第4d出现血清孕酮水平显著下降。而TBTC对卵巢的重量和黄体数没有影响。因此，推测TBTC抑制子宫蜕膜细胞反应，并降低孕酮水平，最终引起早期吸收胎发生。TBTC在妊娠中期暴露会引起流产及胎儿畸形。Ema〔5,6〕等分别在大鼠妊娠第7～9，10～12，13～15d3个阶段，以25,

5、50,100mg／kgTBTC灌胃给药，发现孕鼠在妊娠第7～99d接触TBTC，流产率明显高于妊娠第13～15d，而在妊娠第13～15d接触TBTC，幼鼠的畸形率最高。之后进一步研究了TBTC的致畸敏感期，发现TBTC对胚胎的最敏感致畸时间为妊娠第8和第11～14d。TBTC在整个妊娠期暴露会引起鼠仔数量减少、体重减轻、肛门与生殖器距离增加但性别比未发生改变。Ogata〔7〕等给怀孕inoru〔10〕等研究了TBTC对2代g／kgTBTC添加入饲料中，第1代(F1代)于出生后第119d处死，第2代(F2代)于出生后第91d处死。发现1

6、25mg／kg剂量组的2代大鼠均出现睾丸和附睾的重量下降，精子数下降，并且发生病理改变，包括生精上皮、精子细胞的空泡化，精子排放延迟。F1代中125mg／kg组和F2代中25,125mg／kg组的大鼠前列腺重量分别下降到对照组的84％，84％和69％；血清中17β-雌二醇浓度分别下降到对照组的55％，78％和57％，而黄体生成素(LH)浓度并没有下降。这些变化和芳香化酶抑制引起的变化相一致，因此，推测TBTC可能是雄性大鼠睾丸中芳香化酶的弱抑制剂。g／kgTBTC连续灌胃给药10d，停药5周后处死。发现10mg／kg剂量组大鼠的附睾中

7、精子数明显减少，20mg／kg剂量组大鼠的附睾及睾丸中精子数都明显减少，并且精子的运动能力明显下降。YU〔12〕等也以同样剂量和方式研究发现，10,20mg／kgTBTC处理组和10mg／kgTBTC与10mg／kg氟他米特(雄激素拮抗剂)混和液组大鼠与阴性对照组比较精囊重量明显降低，且精囊和附睾小管中细胞碎片和脱落细胞的数量增加；混和液组还使大鼠血清中雄激素水平明显增加，提示青春期雄性大鼠接触TBTC会使生殖系统紊乱。Grote〔13〕等给出生23d的雄性g／kg甲基睾酮和05，15mg／kgTBT连续灌胃给药30d，发现所有处理

8、组的大鼠与对照组相比生殖器官重量减轻，且15mg／kgTBT组大鼠睾丸中睾酮和血清LH浓度下降，说明雄激素合成减少。因此，推测青春前期雄性大鼠接触TBT会影响其性成熟。　　2TBT对哺乳动物的生殖毒性机制研究现状　　TB