群体药代动力学在儿科临床药理学研究中的应用

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1、群体药代动力学在儿科临床药理学研究中的应用【关键词】群体药代动力学儿科临床药理学　　儿童是一特殊人群，他们的各种生理指标与成人有很大的不同。但在临床实践中，人们往往是参照成人剂量来指导儿童的用药，这严重的威胁着儿童的身体健康，个体化给药方案的建立刻不容缓。在这一方面，群体药代动力学是其强有力的工具。　　1.1群体药代动力学简介　　群体药代动力学(populationpharmacokiics，PPK)是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律，研究药代动力学参数的统计分布及影响因素的药代动力学分支学科[1]。大量的研究表明，在

2、一个患者群体内药代动力学参数存在着很大的变异性。群体药代动力学是研究群体中的动力学特征，通过将药代动力学模型与统计学原理相结合，全面分析药物与机体的相互作用。通过群体药代动力学研究可以了解特定的药代动力学和药效动力学的整体特征，求算药代动力学群体参数即参数典型值;观察有关因素对群体药代动力学、药效动力学的影响并确定影响作用的大小;评估群体中个体间、个体内的变异性及测定误差对药代、药效动力学参数的影响等[2]。　　群体方法能定量描述这种群体内的变异，并且用患者的协变量，如年龄、体重、疾病状况等来解释。群体药代动力学参数包括药代动力学参数的群体均值及它的方差(

3、或标准差)，群体分析法应用经典药代动力学基本原理结合统计学方法研究参数的分布特征。研究的主要目的是更有效地利用临床常规血药浓度监测数据，获取有用信息;定量考察患者生理、病理因素及各种随机效应对动力学参数的影响，以优化个体化给药方案。　　将PPK的研究方法，设计成不同的计算机程序或软件，使得庞杂的数据和繁杂的计算变得简洁实用。市面上已有不少技术成熟的专业软件，如NONMEM、USC*PACK、NPML、MIXNLIN、NLINMIX、NLME、PKS以及国产软件等，其中NONMEM和USC*PACK软件是目前国际上研究PPK的主流软件，已得到美国FDA认可。

4、NONMEM是1977年由Sheiner和Beal等应用NONMEM非线性混合效应模型法，用FORTRAN语言编制的NONMEM程序，该程序可建立药代动力学统计学联合模型，对PPK参数进行估算。NONMEM能够同时对多种因素进行综合考虑，用可靠的假设检验手段判断各因素是否对药代动力学过程有显著性影响，还可定量固定效应因素影响的大小。USC*PACK软件是1995年以Jelliffe为首的美国南加州大学应用药代动力学专家组编制的PPK应用程序，它是应用非参数最大期望值法(NPEM)和迭代二步贝叶斯法(IT2B)法编制的应用程序。两种软件各具特色：NONME

5、M可以区分并量化各影响因素对PPK参数值的影响，可以估算个体间和个体内差异，提高PPK参数值的准确性和群体针对性;而USC*PACK则侧重于临床应用方面，界面友好、图形清晰、使用方便，便于临床推广使用。　　1.2群体药代动力学的特点　　群体药代动力学的特点如下：(1)对于富集数据组与稀疏数据组均可进行分析;(2)应用于临床前的群体数据分析以及种属之间的外推;(3)可对不同期或不同次的实验结果进行同时分析;(4)对于相关因素的分析可以为未来的实验设计、剂量选择提供指南;(5)群体模型的建立可为临床试验计划的仿真提供基础;(6)有助于临床各期试验中对于药物动力

6、学药效动力学相关关系的研究[1]。　　1.3群体药代动力学的意义　　针对治疗指数较小、个体差异较大、血药浓度与不良反应间关系复杂的药物，则需进行治疗药物监测(TDM)。群体药代动力学，使零散的血药浓度测定结果可用于群体参数值的估算，更加切合临床实际[1]。TDM的核心是个体化治疗，通过对药物浓度检测结果的分析，了解药物的药代动力学特征，指导临床合理用药。个体化给药的关键是获得理想的个体参数，常用的方法需在一个给药间隔内至少取8～13个血样，由测定的浓度数据估算个体参数，即传统的药代动力学研究，此法的效果较好，结果准确，但取样点太多，不适合临床环境，患者不

7、易接受。而群体药代动力学研究则是将患者的1～2个血样带入PPK模型中进行数学拟合，然后较准确的推算出个体参数，优化给药方案。该种方法取样点少，适合临床开展，易为病人接受，但是该种方法并不是万能的，其结果只是经过数学拟合得出的估算值，临床中还应监测患者的实际情况。　　1.4儿童的临床药理学特征　　儿童具有与成人不同的生长代谢过程，随着日龄的增长各种生化指标迅速变化，这种变化对药物的药理性质起着重大的影响。因而不能简单的将成人剂量机械的推算用于儿童，否则将导致治疗的失败或毒性反应的发生。儿童特别是新生儿具有以下生理和药理特点：酶系统不足或缺乏;细胞外液容积较大

8、，新生儿细胞外液约占体重的35%左右，较成人所占比例为大，药物分布