神经干细胞移植治疗脊髓损伤的研究进展

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1、神经干细胞移植治疗脊髓损伤的研究进展【关键词】脊髓损伤；神经干细胞；移植脊髓损伤（spinalcordinjury,SCI）大多源于交通伤、坠落伤、暴力或运动伤等。SCI的发生随着各种创伤发生率的增高而日益增多，患者多数为健康的青壮年，损伤后常出现截瘫、下肢功能障碍甚至死亡，因此给个人、家庭、社会带来巨大负担。目前SCI的治疗仍是医学的一大难题，SCI的实验研究也是医学研究的热点。近来年，国内外SCI治疗的研究焦点之一集中在具有自我复制和多向分化潜能的神经干细胞(neuralstemcells，NSCs)的研究上，以期取得突破性的进展。本文就NSCs在SCI的修复

2、治疗等方面的研究进展做一简要综述。1NSCs概述NSCs是一类存在于中枢神经系统内具有分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞能力的原始母细胞。2000年Gage［1］概括NSCs的特性为：①可生成神经组织或于神经系统；②具有自我更新能力；③通过不对称分裂产生除自身以外的其它细胞；④具有迁移能力，能到达损伤或疾病的部位并产生新的神经细胞。在哺乳类动物胚胎时期的纹状体、海马、脑皮层、视网膜、脊髓、嗅球、侧脑室的室管膜下区均发现有NSCs存在；成体内，NSCs主要存在于嗅球、皮层、侧脑室及脊髓的室管膜、部分室管膜下区和海马齿状回等部位。目前已明确，成年哺乳动物脑内的侧

3、脑室室管膜下区(SVz)和海马结构的颗粒下区(SGz)可产生大量的神经元［2］。2NSCs移植治疗SCI的机制NSCs移植治疗SCI的机制可能为：①NSCs分化为神经元和胶质细胞桥接损伤区域，重新建立传导通路,形成功能性突触［3］。②提供支持的环境促进神经元轴突的再生：如分泌多种神经营养因子［４］，改善脊髓局部微环境并启动再生相关基因的顺序表达，使损伤轴突开始再生。王岩峰等［5］指出NSCs移植后改变脊髓损伤区局部的微环境，上调GDNFmRNA，并启动再生相关基因GAP243mRNA的顺序表达，从而修复损伤的脊髓。③脱髓鞘化的轴突再髓鞘化，恢复神经的正常传导。3移

4、植NSCs与其它方法联合治疗SCI的进展3.1NSCs与嗅鞘细胞（Olfactoryensheathingcells,OECs）联合移植治疗SCIOECs是起源于嗅球基底膜的一种特殊类型的胶质细胞，伴随嗅束进入中枢神经系统。OECs不仅可以分泌细胞外基质和粘附分子FN、L1、Tenascin、层粘连蛋白（Laminin，LN）等，同时还可分泌大量不同种类的神经营养和支持因子，如血小板源生长因子（PDGF）、神经肽Y、神经生长因子(NGF)、神经营养素-3（NT-3）、神经营养素-4（NT-4）、脑源性神经营养因子（BDNF）等［6］，因此脊髓损伤后移植OECs可以

5、改变局部的抑制性内环境，有利于轴突的再生性修复。应用OECs的最大优点是利用其能诱导神经轴突再生和髓鞘再生的双重作用促进神经功能的恢复。尹国栋等［7］将人胚胎OECs与NSCs联合移植到大鼠脊髓全横断处，通过荧光化学(Hoechst33342)和免疫组织化学染色(FR75、NF-200、GFAP、Synaptophysin)观察发现，联合移植组具有更多的成熟神经突触，用BBB评分观察发现大鼠肢体运动功能明显改善。OECs和NSCs联合移植在脊髓损伤修复中的可能作用机制有：在脊髓微环境中OECs对NSCs的增殖、分化具有促进作用；能诱导生成更多神经元；有效支持脊髓神

6、经元的再生和神经元间突触结构的生成；改善由于损伤造成的上行和下行神经元之间的联系。3.2NSCs与施旺细胞（SchP增加，从而激活神经元和神经胶质细胞内蛋白激酶A的级联反应，在增加细胞代谢的同时，启动神经营养因子和细胞生长因子等蛋白质的合成和分泌过程，从而促进脊髓内移植的神经干细胞存活和分化，以及促进受损神经元的存活及其轴突再生，重建神经通路，恢复脊髓功能。崔晓军等［18］通过观察督脉电针对脊髓损伤后大鼠脊髓巢蛋白(Nestin)表达和后肢功能的影响发现，经过督脉电针治疗后，Nestin阳性细胞数明显增加，并且增加的Nestin阳性细胞数与神经功能的改善平行，表明

7、督脉电针能使大鼠损伤脊髓的神经干细胞的标记蛋白Nestin大量表达，并促进大鼠损伤脊髓的再生修复和功能恢复。李晓滨等［19］联合应用督脉电针与NSCs移植治疗的脊髓损伤大鼠，发现大鼠后肢关节和肌肉活动、后肢攀爬运动、诱发电位潜伏期和峰峰值，以及后肢肌肉萎缩程度等指标都得到较明显的改善，表明督脉电针治疗与NSCs移植之间有较好的协同作用，从而为继续研究督脉电针与NSCs移植联合应用促进脊髓全横断大鼠后肢运动功能恢复的结构基础及其分子机制提供行为学依据。3.4NSCs基因治疗NSCs在体内的分化方向主要决定于宿主移植部位的微环境，如何调控微环境中的神经营养因子，是诱导

8、NSCs定