twist与肿瘤的关系研究进展

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1、Twist与肿瘤的关系研究进展【摘要】　　肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病，同时也是生命科学研究的热点。近年来的研究发现，Twist作为一种肿瘤基因，通过在许多肿瘤细胞中的过度表达，在抗细胞凋亡、肿瘤的多药耐药性、上皮-间质转变(EMT)、血管的发生和肿瘤的侵袭方面起到了非常重要的作用。此外，大量的研究证实，Twist在肿瘤的不同分期中表达有着明显差异。这些研究成果对肿瘤的诊断和治疗等具有重要的意义，本文就Twist与肿瘤的相关性作一综述。【关键词】Twist肿瘤细胞凋亡多药耐药性上皮-间质转变　　Twist是一种编码位于常染色体上的碱性螺旋-环-螺旋转录因子。Twist基

2、因最早于1983年在果蝇中被发现，随后在水蛭（1997年）、文昌鱼（1998年）、秀丽隐杆线虫（1998年）、非洲蟾蜍（1989年）、小鼠（1991年）以及人类（1997年）中也相继发现了该基因的相似结构。Twist在不同的种属之间其核苷酸和按结算序列高度保守,在小鼠和人类的氨基酸序列具有96%的同源性，并且在不同的种属中其DNA结合区域具有100%的序列保守，它们都能结合一种E．box的DNA序列。人Twist基因位于7p21．2，含有2个外显子和1个内含子。第1个外显子长为772bp，包含整个编码区域；内含子长为538bp；mRNA全长l669bp。未被修饰的Twist蛋

3、白分子量为20.9KD。　　11　　通过对小鼠胚胎的研究，在原线和邻近中胚层的原肠胚形成中最先检测到Twist基因的表达。而Twist蛋白的表达滞后于转录物的出现，并在神经褶的冠区被检测到。不同的研究表明Twist在中胚层分化过程中起着重要作用。在果蝇中，Twist活性的高水平能够增强骨骼肌的分化，但是却会阻碍其他中胚层组织的分化。而在鼠细胞体外实验中，诱导Twsit过表达却能够抑制肌肉分化和下调Myf5的活性。Twist异常的鼠胚，会出现前神经管未闭，颅面原始畸形和肢芽发育迟缓。人Twist基因编码序列种系突变会导致尖头-并指畸形综合症。　　1Twist与肿瘤生长　　　　肿

4、瘤的发生是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的调控，导致单克隆性异常增生，细胞增殖失控和细胞凋亡抑制是其主要表现特征。Twist通过抑制细胞凋亡、抑制肿瘤抑制基因p53和促进肿瘤血管生长等促进肿瘤的形成。对于抗细胞凋亡，Roberta11Maestro等在其文章中提出Twist可能会通过改变成纤维细胞的特性，抑制ADP核糖基化因子(ARF)/鼠双微体2/P53途径，增强其对原癌基因诱导的细胞死亡的抵抗性，导致细胞凋亡的出现延迟和抑制，使得细胞大量增殖［1］。而Twist对P53途径的抑制则从转录和翻译两方面入手。Twist通过抑制ARF的表达影响

5、P53稳定性，以及阻止P53分子结构中20位的丝氨酸的自身磷酸化，从而使P53介导的细胞凋亡途径失活；并通过与P53反式作用因子HOXA5的相互作用，逆转P53介导的Twist抑制作用；Twist还通过抑制P300介导的乙酰化，阻止P53，P300和MDM2三元络合物的形成，间接抑制P53介导的基因转录［1,2］。在肿瘤血管发生方面，高表达Twist的MCF7乳腺癌细胞鼠种植实验动物模型中，发现肿瘤血管流量和血管渗透性有着显著升高［3］。　　2Twist与肿瘤转移　　　　肿瘤的转移是一个复杂的多级的生物学过程，在每一阶段都通过不同的基因和信号通路进行调控。目前主要包括如下几个

6、步骤：(1)肿瘤细胞从原发性肿瘤病灶中分离，在此步骤中细胞需要经历上皮-间质转变(EMT)来获得分离的能力；(2)侵入周围组织，穿透基底膜，进入血管或者淋巴管，各种蛋白溶解酶和趋化因子起着关键作用；(3)在失巢凋亡情况下存活；(4)移出或渗出血管或淋巴管；(5)形成微型转移结节；(6)适应周围基质环境，经过间质-上皮转变(MET)重新获得上皮细胞增殖特性，形成转移灶。研究表明，Twist基因在步骤(1)的EMT中起着关键性作用。　　皮细胞通过表达E-钙粘蛋白(E-cadherin)而实现细胞间连接。E-粘蛋白是上皮组织中的一类依赖Ca2+的细胞间粘连跨膜糖蛋白分子，可以与胞浆

7、内的β-环连蛋白(β11-catenin)结合形成复合体，此复合体再直接连接到肌动蛋白细胞骨架上，用以维持细胞间黏附的稳定性和细胞的极性，这对于成体器官中上皮组织的功能发挥及动态平衡是必需的。正常细胞或转化E－cadherin的间充质细胞可以通过表达E-cadherin而实现细胞间的连接或黏附。　　而EMT的核心就是E-钙粘蛋白的缺失，导致上皮细胞失去极性和细胞与细胞间的粘附作用不稳定，以及细胞骨架的改变，并使β-环连蛋白从复合体上解离，从而实现肿瘤细胞从原发灶中的分离。同时，β-环连蛋白的异位能协同T