Midkine与肿瘤关系的研究进展.doc

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1、Midkine与肿瘤关系的研究进展【关键词】MK;基因表达;肿瘤Midkine(MK)是1988年Kadomatsu等用差异杂交的方法在视黄酸诱导的小鼠胚胎肿瘤细胞系HM1细胞cDNA文库中筛选出的一种新基因。它与PTN(多效营养因子,又称肝素结合相关因子)基因结构很相似,共同组成MK家族。二者均由5个外显子和4个内含子组成,其中外显子Ⅰ为非翻译区,外显子Ⅱ编码信号肽和N端几个氨基酸残基,Ⅲ和Ⅳ编码核心区域氨基酸残基,Ⅴ编码C端氨基酸残基,只是外显子Ⅴ和内含子大小不等。人的MK基因位于p11.2,该基因上游有视黄酸应答因子的位点、IgG增强子元件、AP1和NFkB结合

2、位点、WT1(Wilm′s肿瘤抑制基因产物1)的作用位点(5′GCGGGGGGCG3′)及固醇类/甲状腺激素受体结合位点,这些位点均与基因的表达调控相关,见图1。图1MK基因上游的调控位点和外显子I的示意图1MK基因表达与肿瘤的关系MK高表达于许多肿瘤组织中,Tsutsui等用NorthernBlot法发现MK在Wilm's肿瘤、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌及食管癌中较相对的癌旁组织均有不同程度的高表达;O'Brien等用核酸酶保护分析法发现,MK在膀胱癌中有高表达;Nakanishi等运用NorthernBlot、原位杂交及免疫组化技术研究表明,卵巢癌中MK的表达水

3、平也高;Miyashiro等运用RTPCR、NorthernBlot及免疫组化等方法检测到乳腺癌中高表达的MK。随后,在前列腺癌、肺癌、脑肿瘤、甲状腺乳头状瘤、子宫颈癌[1]和大量的消化道、消化腺肿瘤中也发现高表达的MK。近年来对MK表达水平的研究结果表明,MK的表达与肿瘤发展的进程及严重程度密切相关,国外Mishima等用Northern和Western印迹法检测发现MK在高度恶性的星形细胞瘤组织中的表达显著高于低度恶性肿瘤组织;O'Brien等发现在膀胱癌中MK的表达水平与癌的发展有关,尤其在浸润性膀胱癌中,MK的高表达程度与预后不良密切相关。国内殷正丰等[2,3]应

4、用免疫组织化学染色和Western印迹等方法研究发现原发性肝细胞癌(HCC)的MK表达增加,可能与肝内侵袭、转移和HCC的血行播散有关;此外,Konishi等[4]的研究还发现,除了在恶性肿瘤中有高频率、高程度的表达外,MK在癌前病变组织中也有高表达。他们对15例潜伏期前列腺肿瘤及正常前列腺组织进行免疫组化分析研究显示,80%的潜伏期肿瘤有MK高度表达,而正常组织不表达或仅微弱表达MK,由此认为检测组织中MK表达水平可用于肿瘤的早期诊断。肿瘤患者的血液和尿液中也存在MK。2000年Ikematsu等[5]对10种肿瘤疾病患者血清中MK的含量进行了研究,发现MK在肿瘤患者血清

5、中的含量明显增加,87%的肿瘤患者血清中MK水平高于0.5ng/ml,而对照组血清中仅为0.1545ng/ml,肿瘤切除后,血清中MK的含量明显下降。Shimada等[6]研究认为,血清中MK含量的增加可作为食管癌的诊断标记。Obata等[7]报道,胃癌患者血清中MK含量显著提高,而且晚期癌的血清MK含量高于早期瘤。Ikematsu等[8]2003年又报道了,胃癌、直肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、脑癌、膀胱癌、肾癌及甲状腺癌等肿瘤患者尿液中的MK含量也显著增高,II期胃癌和直肠癌的阳性率高于I期。由此可见,通过检测血清或尿液中MK的水平进行临床肿瘤诊断和分期是可能的。2MK表

6、达产物的定位关于MK在细胞中的定位目前结论并不一致,有报道认为它们存在于细胞质,也有报道认为存在于细胞核、核仁。罗祥基等应用免疫组织化学与原位杂交的方法研究发现,MKmRNA及蛋白的阳性信号聚集于HCC肿瘤细胞的细胞质,并在HCC细胞外组织中的血管密集处MK表达尤为明显;目前已发现的细胞表面的MK受体包括syndecan家族成员、蛋白多糖受体型酪氨酸激酶f(PTPζ)、一种跨膜的低密度脂蛋白(LDL)受体相关的蛋白(LRP)以及间变性淋巴瘤激酶(ALK)等。2005年Dai等[9]通过使用GFP作为示踪分子研究发现,MK特异的定位于HepG2细胞的细胞核和核仁,并通过点突变

7、和缺失突变比较分析成功地确定了MK细胞核定位的核心区域为K79R81、K86K87和C端尾部,对于MK核仁定位,C端最为关键,其次为N端尾部、K79R81和K86K87。3MK致瘤的分子机制目前的研究表明MK与肿瘤形成相关的分子机制主要有诱发瘤细胞的发生、促纤溶和具有细胞趋化作用、促进肿瘤血管的形成、增强肿瘤细胞的耐药性以及缺失型MK(tMK)表达的出现等几种形式。3.1瘤细胞的发生主要包括诱导细胞的转化、抗细胞凋亡和促有丝分裂。首先,MK可以诱导多种细胞的转化。Kadomatsu等研究表明MK诱导转化的NIH3T

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