干细胞向胰岛素分泌细胞分化的影响因素

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1、干细胞向胰岛素分泌细胞分化的影响因素作者：陆琰综述，张洹，姜铧【关键词】干细胞；糖尿病；分化干细胞是一群较原始的细胞，具有高度的自我更新及分化的能力，可以在体内外向多系组织细胞分化，这使得干细胞成为新型胰岛素分泌细胞的最佳来源。干细胞之所以能向特定的组织或细胞分化，这是由细胞内外的众多因素所决定的。它们可以调节细胞内特定的基因表达，从而产生不同的特异性结构蛋白和酶，使细胞获得特定的表型特征以及功能。这些因素包括了细胞间的相互作用，细胞与细胞外基质之间的作用，多肽，生长因子，细胞因子，激素，小分子化合物（如营养物质、代谢物、酸、合成药物）等等[1]。在干细胞向胰岛素

2、分泌细胞的分化过程中，有众多影响因素参与了分化调控，本文将对此进行综述。1培养基和血清目前能在体外成功将干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞的研究，它们一般所采用的培养基都是几种常见的细胞培养基，有RPMI1640，DMEM，DMEM/F12，CMRL121066等。这些研究以这几种常用细胞培养基为基础，在里面添加适当的诱导因子，从而将干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞。而且，有不少研究认为，低浓度血清甚至是无血清诱导是诱导分化的关键[2]。血清中可能含有促进增殖、抑制分化的因子，因此采用无血清培养基更能促进细胞分化。2营养物质2.1葡萄糖葡萄糖不仅仅是细胞的营养物质，而且

3、在诱导分化中起重要作用。以往的研究认为糖是刺激β细胞生长分化的重要因素[3]。在体外和体内，20～30mmol/L浓度的葡萄糖可以促进β细胞的复制，对于β细胞来说，葡萄糖是一种重要的生长因子[4]。葡萄糖可促进β细胞生长外，还可以促进β细胞的分化[5]。根据Tang[4]等的报道，一株大量表达PDX1的肝干细胞株（WB细胞）仅仅产生了胰腺的前体细胞，这些细胞在体外并无糖反应性。而当这些细胞在高糖环境诱导下或移植到糖尿病小鼠体内后，就具备了完整的功能。高糖诱导还能使β细胞的功能趋于成熟。但是对于高糖影响β细胞生长分化的机制仍有争论。部分研究认为，当细胞外糖浓度提高

4、时，糖将会迅速进入β细胞内，并且被糖酵解途径中的葡萄糖激酶分解，使ATP/ADP比率升高，二腺苷多聚磷酸浓度增加[6]。这些变化将阻断ATP依赖的K+通道，使细胞膜去极化，打开电压依赖的L型Ca2+通道，使得胞内Ca2+增加，激活与胞吐作用相关的蛋白，刺激胰岛素释放[7]。12但是长期处于高血糖环境对于β细胞的影响仍存在着争论，有的研究者认为高糖[8]对人的胰岛形态及DNA含量无明显改变，却可以降低胰岛素的含量，且对糖刺激的反应性下降。因此，部分研究者认为应该在诱导后期减低葡萄糖浓度，联合其他诱导因子，修复β细胞对糖刺激的敏感性，从而使诱导后的细胞对糖刺激的反应性

5、更接近于生理需求[9]。2.2尼克酰胺(nicotinamide,NIC)NIC是维生素B3的一种形式，是一种ADP-核糖合成酶抑制剂,通过其主要代谢产物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）参与广泛的生命活动，包括营养代谢、信号转导、维持基因组的完整等[10]。NIC能诱导人类胚胎胰岛内分泌细胞的分化和成熟[11]，保护β细胞在长期高糖情况下避免脱敏[12]。在几种不同的动物1型糖尿病模型中，NIC显示出抗糖尿病的潜能。但是其作用机制尚未明确。有的研究者提出，这可能是由于它具有清除自由基的作用，而且能减轻β细胞的免疫损伤[13]。部分体外研究表明，NIC可以抑制MHC

6、Ⅱ类分子在胰岛的表达，预防巨噬细胞的浸润以及白介素1β介导的损伤[14]，这些作用都能减轻β细胞所受到的免疫损伤。另外，NIC能刺激胰岛细胞的复制，诱导人胎胰内分泌细胞的分化和成熟。122.3全反式维甲酸（alltransretinoicacid,ATRA）ATRA在体内对中、外胚层的发育起重要的作用，一般常用于体外向神经细胞分化的实验中。最近有研究表明，ATRA也参与内胚层的组织细胞分化，它在早期胚胎胰腺发育过程中是一个重要的信号分子[15]。Shi等[16]利用ATRA联合激活素A将小鼠胚胎干细胞向胰岛素分泌细胞进行诱导分化。虽然其作用机制尚未明确，但研究

7、者认为这可能是由于ATRA作用于核受体，从而激活特定的基因。3丁酸钠丁酸钠是一种短链脂肪酸，是组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，可以通过调节基因表达来调控细胞的增殖、分化。它可以促进胰岛细胞的分化[17]，增加胰岛细胞中的胰岛素含量以及β细胞的基因表达[18]。虽然它有利于β细胞的分化，但是它也能促进细胞的凋亡[19]。因此，丁酸钠常与其他诱导因子联用进行体外诱导。4胰高血糖素样肽1（glucagonlikepeptide1,GLP1）GLP1是胰高血糖素原基因翻译后的加工产物，属于前胰高血糖素分子衍生的一种激素[20]。它可以刺激β细胞的增殖、分化，抑制凋亡[2

8、1]；而且