乙酰肝素酶与肿瘤侵袭转移

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1、海南医学院学报2007.13(1)J。“喇lojHd泣na二人‘过如之肠左eg口75乙酞肝素酶与肿瘤侵袭转移刘嘉琳1，倪志2(1，河北大学医学部病理学教研室，河北保定。71。。。;2.武警海南总队医院消化内科，海南海口57O2O3)〔关键词〕乙跳肝素醉，糖普水解酶类;血管;种瘤便袭;钟瘤转移;综述文欲[中图分类号〕R735〔文献标识码〕A[文章编号]1007一1237(2007)01一0075一04肿瘤的侵袭与转移必须要求两个条件:肿瘤再与被切除的C端386aa(Lys158一Ile543)组成血管生成及破坏构成细胞外基质(extracenular的5okD的片段通过非共价连

2、接，组成异二聚matrix，ECM)的两种主要成分:结构蛋白和蛋白体[3〕，即成熟的HPA。Zetser等[‘〕研究发现乙酞多糖。乙酞肝素酶(heparanase，HPA)是迄今发肝素酶由无活性的蛋白前体加工成具有高度催化现惟一能裂解ECM内蛋白多糖主要成分硫酸乙活性的异二聚体的过程发生在溶酶体内或细胞膜酞肝素蛋白多糖(heparansulfateproteogl界an:，上。HSPG)的内源性糖昔内切酶，对肿瘤细胞的侵袭在正常情况下，HPA分布于胸腺、脾脏、淋巴和转移具有重要作用[lJ。现将HPA的结构功能结、骨髓、血小板、中性粒细胞、T淋巴细胞、B淋及其在肿瘤侵袭与转移中

3、的作用和机制的研究现巴细胞等免疫组织及胎盘中，此外，胎肝中也有分状作一综述。布。以外周白细胞表达水平最高，其次为胎盘.1乙酞肝案酶的结构及生物学作用除胎盘外的非免疫组织中未见或极少表达[s].Vlodavsky等[2〕研究小组从人胎盘和肝癌细作为一种内切糖昔酶，HPA负责切断硫酸乙胞系中纯化到相对分子量约为50o00的乙酞肝酞肝素蛋白聚糖(heparansulfateprotoglycan，素酶，使得乙酞肝素酶基因克隆成为可能。Vl。-HSPG)上的线性硫酸乙酞肝素(heparansulfate，davsky利用其氨基酸系列信息从人胎盘cDNAHS)侧链，产生多种生物学效应.

4、其生理功能文库中分离到全长为1758bp的人乙酞肝素酶有困:①帮助胚泡附着于子宫内膜，促进胎盘的cDNA，并以其为探针，从人基因组DNA文库中发育和功能形成过程。⑧在组织损伤或炎症时，分离到乙酞肝素酶基因。hpa可降解基底膜HSPG，帮助免疫细胞渗出到乙酞肝素酶基因位于染色体4够1.3，基因全无血管区，加快创面愈合，帮助组织修复。在生理长约42kb，内含12个外显子和n个内含子.该情况下，乙酞肝素酶保持稳定水平，以调节HSPG基因序列高度保守，人与小鼠、大鼠的同源性约为生成和降解平衡，维持机体细胞和组织正常的增80%左右。完整的人乙酞肝素酶cDNA编码一个生、分化、勃附及迁移

5、。许多炎症、免疫反应、增生含有543个氨基酸(aa)的HPA蛋白前体。HPA性疾病以及肿瘤组织的生长和转移，都是由于这蛋白前体共有6个糖基化位点，经糖基化后形成种平衡关系发生变化，乙酞肝素酶表达增多，HS65kD的前HPA。其上有2个疏水区和1个亲水侧链被水解，使结合在其上的各类因子释放，产生区。其亲水性最强点位于N端第16oaa附近，使一系列的继发反应。这一区域易于暴露，相对分子量为61192[幻的专ZHpA对肿瘤扩散及转移的促进作用一性蛋白酶可将肝素酶前体在谷氨酸157一赖氨酸2.1乙酷肝素酶与肿瘤扩散、转移158处水解，被切除的N端157aa经加工后，形成已有大量实验证

6、明了HPA对肿瘤扩散及转74aa(Gln36一Glul09)组成的skD片段，此片段移的促进作用。研究人员对多种肿瘤(胃癌川、肝[收稿日期〕2006一10一31〔作者简介〕刘嘉琳(1978一)，女，何北保定人，助教，硕士.76海南医学院学报vOI，13NO.iFeb.2o07癌[8〕、胰腺癌[，]、结肠癌[，0〕、乳腺癌[，，〕、卵巢制肿瘤细胞侵袭和转移。癌t‘习、血液系肿瘤[，，1、前列腺癌[‘4〕、膀胧癌[，5]、2.2乙酞肝素酶促进肿瘤扩散及转移的机制淋巴瘤及黑色素瘤[16〕、口腔鳞状细胞癌[lv勺采用2.2.1乙酞肝素酶促进肿瘤新生血管形成乙RT-PCR或原位杂交技术

7、检验肿瘤细胞内HPA酷肝素酶能促进肿瘤新生血管形成的作用已被多mRNA表达水平，或用免疫组化荧光染色技术检个实验所证实，免疫组化印迹观察乙酞肝素酶在验HPA蛋白含量，均发现恶性程度越高、转移潜新生血管芽中表达，而在成熟血管中不表达。El能越大，生长速度越快的肿瘤细胞HPA的表达Assal等[24〕用RT一PcR检测肝癌组织中乙酸肝素水平越高，而良性肿瘤则低水平表达，正常组织则酶的表达后发现，乙酞肝素酶mRNA的表达与肿不表达。进一步研究发现，通过载体对无转移潜瘤的体积和平均微血管密度(meanmicro