乙酰肝素酶在中枢神经系统表达调控的研究进展

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1、万方数据孛国药穆与稿床2008年10强第8卷第10蘩ChineseRemedies＆Clinics。October2008，V01．8。No。10·筒7·乙酰肝素酶在中枢神经系统表达调控的研究进展王锐李继梅乙酰肝素酶(heparanase，Hpa)是哺乳动物体内唯一能降解硫酸乙酰肝素蛋蠹多糖(heparansulfateproteoglcans，HSPGs)的p—D一葡萄糖醛酸内切酶。HSPGs是细胞袭亟、慕底膜和细胞外基质中照要的多聚糖成分。主要出一个核心蛋白和数个与之共价连接的线性硫酸乙酰肝素(hepar

2、ansulfate，HS)侧链组成。HS通过特殊的位赢与蕊底膜和细胞井基震中的Ⅳ型胶原、纤粘连蛋白以及层粘连蚕白结合并相互律麓，影成牢誉酶涎状结赣，嚣芄HS是维持基瘾膜和细胞外基质的自身结构、不溶性和屏障性的关键成分【l】，具褰维持缀懑终基屣鳇稳定、限裁纭胞迁移和黏附的重要作用。Hpa通过在特定部位剪切HSPGs上的HS。改变了组织酶徽结构。释放出生物活性翻子，发挥其一系列生理和病瑷作用。因此．Hpa的活性在与细胞夕卜基质璧新塑造和细胞移动有关的蒸本生物学过程如发育、血管生成、炎症和肿瘤转移等方面起了重要的作

3、用。以往对Hpa在肿瘤细胞的侵袭和迁移方丽的研究较多．已经证实Hpa的基因和蛋白在肿瘤组织中表达水平越高，其侵袭性和盘管生成能力越强【2】。最近对Hpa在正常组织和非免疫系统器官的表达和意义的研究逐澎增多．尤其在审柩捧经系统酶燕理和病理作用方面的研究进展较快。现将其综述如下。重乙酸翳素夔的结构浸功能Hpa基因由Vlodavsky等f3】于1999年克隆成功，Hpa基霹位子第4条染色体q21．3位受。有12个夕卜显子，11个内含子，编码区总跨度为39113个核苷酸。结构完整的人类HpaeDNA含有可编码543个

4、氨基酸多肤的开放阅读框，相对分子质量为61192。研究表明，Hpa首先以一种65000的酶前体形式存在子穗质酶溶酶俸中．与细胞外周及细胞表面酶HS链成分结合．这种前体酶必须经过细胞内修饰后转基金项目：蠲寡自然科举萋金资韵项目《30772302)；j￡窳市自然科学基金资助项目(7082029)作畿肇位：100050善移暇餐大学瓣震j￡哀友滚蓬茨捧经癌薅通讯作者：李继梅，Email：jlmeili2002@yahoo．eom．∞化为一种具有活性的50000和8000多肽．因此Hpa活性酶是由50000亚基和800

5、0亚基非共价连接而成的异源二聚体。其中50000酶具有高度生物学活性【引。Hpa通过切断细胞表谣和细胞外基质中HSPGs的侧链HS．释放结合在HS上的多种因子，产生一系列的生物效斑。这一过程主要包括：①释放结合在HS上的尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)IS]和组织纤溶瓣琢激活物《tPA)，直接溶解基质网装结拷：并遵过活化表皮生长因子(EGF)，激活细胞外蒜质中的蛋鑫震酶联复应，辫低细胞终基震枣鼙基窟鹱瞬稳定性以及细胞间质的屏障功能。②直接作用于内皮细胞以生芽方式促进囊管生成：透过降鳃HSPC--s．释放细胞外

6、基质储存的高活性HS_bFGF复合物和产生HS降解片段。促逃成纤维细胞生长因子(bFGF)活性．诱发血管生成。Hpa还能加强蛋白激酶B／Akt信号传导途径，激活邻近的内皮细胞【引。为血蟹生成创造条件。③释放绪合在HS上沟bFGF、血管内皮垒长因子(VEGF)、uPA、tPA等，通过促进细胞分裂及趋托，加快创吾愈合【，】及诞进肿瘤的生长及转移。④诱发T细胞介导的迟发性超敏反应和自身免疫反应。促进敷岔壅戆渗出、黏附和趋仡作震为主戆炎瘥反应【sl。⑤激活脂酶，增强脂质代谢。2乙酰翳素酶在中枢神经系统表达正常组织细胞

7、中Hpa主要分布于脾脏、淋巴结、血小板、胎盘、中性粒细胞、巨噬缎胞和活他的T、8淋巴细胞【引．在对成年鼠脑Hpa的转录水平的研究中发现。脑组织中的Hpa—mRNA表达明显低于其他驻器如肝脏和肾脏。Marchetti等【傩j实验提零Hpa可以被体外培养的星形胶质细胞表达。Zhang等[HI2006年酶研究显示正常大鼠脊髓肉的神经冗和星形胶质细胞均能表达Hpa。Takahashi等【12】在体外基础培养翡夺突胶凄绥脆中也证实，Hpa可激援分诧审的少突胶质细胞表达，并有助于其迁移和分化。而最近Navarro等【13

8、l运矮免疫荧光双标戆方法对成年大鼠脑组织的研究发现，抗Hpa抗体和成熟神经元的万方数据·75S·巾鋈芬锈与錾凑2008年10月第8卷第lO期ChineseRemedies＆Clinics，October2008，V01．8,No．10特异性标记物(N)出现了重染现象。而未与星形胶质细胞特并性标．euN记物(GFAP)和小突胶质细胞特异挫标记物(OX《2)共凌标记细胞。遂过免疫定璧和免疫组织化学反应证