维生素d受体激动剂的研究进展

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1、中国血液净化2010年11月第9卷第l1期ChineseJournalofBloodPurification，November12，2010，Vo1．9，No．11·综述·维生素D受体激动剂的研究进展施蓓莉倪兆慧【摘要】肾性骨病是导致慢性肾脏病患者心血管并发症死亡的重要原因，对此类患者应给予早期诊断和治疗。维生素D受体激动剂是治疗肾性骨病的主要药物之～，分为选择性与非选择性两大类药物。近年来发现其除了传统的调节钙一磷甲状旁腺轴和骨骼系统的作用以外，还兼具肾脏保护、防止动脉粥样硬化和心肌肥厚、免疫调控等诸多作用。【关键词】肾性骨病；维生素D受体激动剂中图分类号：R692．5文献标识

2、码：A肾性骨病(renalosteodystrophy，ROD)是伴发受体(retinoidxreceptor，RXR)形成VDR—RXR复合于慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)患者物，作用于靶基因启动子区上的VDR反应元件的钙磷代谢紊乱和骨转化、矿化、生长发育异常以(VDRE)，从而调控基因转录，产生各种生物学作用。及血管和软组织钙化等，分为高转运型肾性骨病、1VDRAs的分类和作用机制低转运型肾性骨病(骨软化、无力性骨病)和混合性目前临床应用的VDRAs主要分为非选择性VDRAs骨病三种不同类型。ROD是导致CKD患者心血管并和选择性VDRAs两大

3、类。非选择性VDRAs主要包括发症死亡的重要原因之一，因此其早期诊断和治疗骨化三醇(calcitro1)、一骨化醇(alfacalcido1)有着极其重要的意义。现认为继发性甲状旁腺功能和度骨化醇(doxercalcifero1)，分子式分别为l，亢进(secondaryhyperparathyr0idism，SHPT)在CKD25一(0H)。Dl0【一(0H)DⅡ10【一(0H)D。。选择性VDRAs患者ROD的发生发展中具有重要作用。SHPT是CKD患包括帕立骨化醇(PariCalcit01)和马沙骨化醇者的常见并发症，其特征为血清1，25(OH)。D(骨化三(maxacal

4、Cito1)⋯，分子式分别为19或10【，25醇、活性维生素D)水平下降和钙磷代谢紊乱，导致甲(0H)。D。和i，25一(OH)。一22—0一D。，可选择性地作用状旁腺增生、分泌甲状旁腺激素(ParathYroid于甲状旁腺的VDR，不影响肠道钙吸收，故无明显hormone，PTH)水平增加⋯。目前，ROD和SHPT的治升高血钙和血磷的作用。疗方法主要包括限磷饮食、透析、使用磷结合剂、维选择性与非选择性VDRAs的分子结构与构象不生素D受体激动剂(vitaminDreceptoractivators，同，其与VDR的亲和力不同，以及对不同组织和细胞VDRAs)以及拟钙药物(ca]

5、cimimetics)等。VDRAs的选择性不同，且两者的效应也有所区别。组织选择作为治疗ROD的主要药物之一，临床应用已较广泛，性的不同可能是由于两者诱导的代谢酶(如CYP3A9、新近发现除了对钙磷一甲状旁腺轴的调节作用之CYP24AI、24羟化酶)不同㈣，而效应的差异则可外，它们还对心血管、肾脏、免疫系统、胰腺等组织能是由于其调控的基因序列不同所致]。器官具有不同的作用，受到了国际国内的重大关注，2VDRAs的效应因此本文对其近年来的研究进展作一综述。2．1对血钙、磷及PTH水平的影响维生素D受体(vitaminDreceptor，VDR)是一非选择性与选择性VDRAs均可显

6、著降低血清PTH类核受体，存在于体内30余种组织如小肠、骨骼、水平，达到治疗SHPT的目的，但选择性VDRAS较肾脏、甲状旁腺、胰岛B细胞、单核细胞、T细非选择性VDRAs降低PTH水平更快、更有效，且在胞、表皮角质细胞以及肿瘤细胞等，参与免疫反对非选择性VDRAs已产生抵抗的SHPT患者中使用选应、细胞生长和凋亡等多种过程。其作用机制为择性VDRAS仍可获得显著疗效。此外，非选择性与配体维生素D或其类似物结合后，再与视黄醇xVDRAs有致高钙、高磷血症以及血钙磷乘积增高的作者单化：200l27上海，J-海交通大学医学院附属济医院肾内科中国血液净化2010年11月第9卷第11期C

7、hineseJournalofBloodPurification，November12，2010，Vo1．9，No．11．631．显著副作用⋯，限制了其临床的进一步应用，尤其肾小管上皮细胞促纤维化因子TGF—B的作用，抑制是在终末期肾脏病(end—stagerenaldisease，ESRD)肾小管上皮细胞转分化(EMT)和小管问质纤维化的患者中。研究显示，与骨化三醇比较，10倍剂(TIF)，抑制近端小管上皮细胞增生_l引，从而减轻量的帕立骨化醇才能升高血钙达同样水平，且帕立fH