胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策ppt课件

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1、胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策TheMolecularMechanismandPharmacotherapyStrategiesofInsulinResistance北京大学第一临床学院钱荣立胰岛素抵抗(InsulinResistance,IR)的定义IR是指机体对一定量胰岛素(INS)反应性减低的一种异常生理状态IR主要反映INS对葡萄糖摄取和代谢的损害IR在2型糖尿病(DM)发病及肥胖、原发性高血压、血脂异常等IR综合症(IRS/MetabolicSyndrome,MS)中起核心作用改善IR是治疗2型糖尿病的关键InsulinresistanceTar

2、getHypertensionDyslipidemiaImpairedglucosetoleranceType2diabetesCoronaryheartdiseaseIR的分子机制：与INS作用的分子机制密切相关INS作用的分子机制基本包含3方面：(I)INS的信号分子(SignallingMolecules):代表INS信号由细胞膜到细胞内的分子转移和选择图2:INS作用机制分解图-1LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4G

3、lycogensynthaseTranscriptionfactors图3:INS作用机制分解图-2LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(II)INS抑制分子(InhibitorMolecules):能抑制INS信号的分子如TNF-a,PC-1,PKC等TNF-a:由脂肪细胞分泌，与其膜受体(55K)作用丝氨酸磷酸化IRS-1，反过来抑制INSR、TK活性

4、，与INS作用相反，诱发IR:脂肪细胞分化INS刺激葡萄糖转运GLUT-4和PPAR表达PC-1是II级膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性图4:INS作用机制分解图-3LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(III)INS效应分子(EffectMolecules):代表INS终端生物作用的分子如GLUT-4和糖原合成酶(GS)等图5:I

5、NS作用机制全图LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors以上3方面任何量与功能的改变，都能引起IRIR的药物治疗研究已用于临床的两类药双胍类－二甲双胍(Metformin)50年代老药：降糖、降脂作用90年代发现其非激素依赖性INS样作用：受体后信号传导GLUTs；改善肝血流量和INS肝细胞内作用和代谢PPAR激动剂－Thiazolidinediones(T

6、ZDs):80年代后陆续研制的TZDs表1198219881990199019941995CiglitazoneTroglitazonePioglitazone(Actos)EnglitazoneRosiglitazone(Avandia)DarglitazoneTakeda,JapanSankyo/ParkeDavis/GlaxoTakeda-LillyPfizer,USASmithKline-BeechamPfizer,USAADD-3878CS-045ADD-4833CP-6872BRL49653CP-86325中止1997(FDA)(2000停用*)1

7、999(FDA)中止1999(FDA)II-III临床年代药名研制公司代号临床应用(from:DiabeticMed,1999,16:180)图6TZDs的作用机制：激活特异性的核受体PPARPPAR是一种转导蛋白(TransducerPr)，属类固醇/甲状腺素/视黄醇核受体超家族ThyroidhormonesSteroidhormonesThyroidSteroidRARRXRReceptor:OrphansRetinoicacidPPARaPPARgPPARdPeroxisomeproliferatoractivatedreceptors(PPAR)图

8、7PPAR激活改变特异性基因的表达脂