胰岛素抵抗的治疗课件.ppt

《胰岛素抵抗的治疗课件.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、胰岛素抵抗的治疗大连医科大学附属第一医院内分泌科杜建玲胰岛素抵抗概述胰岛素抵抗（InsulinResistance，IR）是一种病理生理状态指Ins对其靶组织生物效应的敏感性降低(正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态)外周肌肉组织对Glu的摄取、利用降低，脂解作用增强肝Glu产生及输出增加，在糖负荷时对Glu的摄取减少IR的临床意义IR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程，由单纯IR→IGT→T2DM早期、后期IR存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身，称为IR综合征(X综合征、代谢综合征)IR还见于多种生

2、理状态及疾病妊娠、多囊卵巢综合征单基因病如Ins受体基因突变一些内分泌病，如肢端肥大症、库欣综合征一些遗传综合征治疗IR的重要意义预防、治疗T2DM预防、治疗代谢综合征改善糖、脂代谢改善胰岛B细胞功能减少心血管并发症的发生率及病死率IR治疗的原则和方法基础治疗：改良生活方式，健康合理饮食、降低超常的体重，适于身体情况的持久体育锻炼。药物治疗：PPARr激活剂----格列酮类：罗格列酮、匹格列酮主要改善外周胰岛素抵抗。双胍类：二甲双胍，主要降低肝糖输出。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)。噻唑烷二酮类(格列酮类)提高Ins敏

3、感性，可用来治疗T2DM的药物于DM动物模型可减轻IR、改善糖代谢由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应，故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、减轻副反应经过多年的临床前实验研究，最早进行临床开发研究者为曲格列酮(Troglitazone,TRG)，随后用于临床者为罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)、吡格列酮(Pioglitazone,PIO)TRG用于临床后，对T2DM有效，可降血糖，用量较大时可降血脂。观察到此药可损肝，在批准上市前安慰剂对照临床试验中，较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及

4、罕见的可逆性黄疸患者。上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭，有作肝移植幸存及死亡的报道。继欧洲停用TRG后，美国也于2000年3月停用，由于此药可引起严重肝毒性，而且经临床试验目前已有作用更强、肝毒性低的RSG及PIO。在此以后，用于临床者主要为罗格列酮（RSG）及吡格列酮（PIO）。格列酮类的作用机制格列酮类的作用靶点为：过氧化物酶增殖体激活物受体(过氧化物酶体增殖活化受体，PPARs)PPARs属激素核受体超家族成员，是由配体激活的核转录因子有PPARα、PPARβ、PPARγ三种亚型格列酮类的靶点为PPARr不同

5、TZD与PPARr的亲和力不同，形成的TZD-PPARr复合体的空间构型亦有差异，其调控的靶基因亦不完全相同TZDs激活PPARr的过程TZDs激活靶组织中PPARrPPARr与维甲酸类受体(视黄醛X受体，RXR)形成异二聚体后者与靶基因启动子区的PPAR反应元件(PPREs)结合在无配体情况下募集共抑制因子(corepressors)，对转录起抑制作用当TZDs与PPARr结合并使其构型发生改变时，共抑制因子解离，转而募集共激活因子(coactivors)，PPARr由转录抑制型转变为转录激活型调控靶基因转录（脂蛋白脂酶

6、、葡萄糖转运子-4等）多种PRO合成↑，参与Glu转运和利用以及脂代谢过程PPARγ激活后调控特定基因的表达共抑制因子SMAR,NcoR等共激活因子SRC-1,CBP等被调控的基因(codingsequence)PPARγTZDRXRretinoicAGGTCAXAGGTCALPL,PEPCK,aP2PI3K,GLUT-4PPRE(DR-1)TZDs加强Ins信号转导增加脂肪细胞、肝细胞中Ins受体的表达阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进Ins受体底物-1(IRS-1)的磷酸化增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇-3激酶

7、(PI-3K)的调节亚基(p85α9I-3K)的表达加强Cb1相关蛋白(CAP)基因的表达CAP为一既能与cCb1，又能与Ins受体相互作用的信号蛋白，参与Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物)的酪氨酸磷酸化，在Ins信号转导中发挥重要作用CAP为第一个被证实的参加Ins信号转导的PPARr敏感基因TZDs调控脂肪细胞所产生的激素、细胞因子下调瘦素(Leptin)的表达。瘦素作用：脂肪细胞：刺激脂肪分解胰岛B细胞：抑制Ins表达和分泌影响Ins信号转导，参与IR的形成下调TNFα表达。TNFα作用：直接干扰Ins早期信号

8、转导抑制脂肪合成，增加脂肪分解抑制GLUT-4的表达增加PAI-1的分泌减少PAI-1的分泌PAI-1升高为IR的特征之一PAI-1增加患心血管疾病的危险性TZDs增强外周组织对Glu的转运TZDs提高Glu转运子-4(GLUT-4)的含量及活性可为TZDs的直接作用，或代谢改善的结果TZD改善胰岛B细