与hiv感染相关的宿主细胞蛋白

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1、与HIV感染相关的宿主细胞蛋白【关键词】HIV感染;宿主相关蛋白;抗HIV药物HIV是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的病原体,它主要有1型和2型。大多数AIDS是因为感染HIV1而引起的。HIV是有包膜的逆转录病毒,以芽生方式从细胞获得病毒包膜［1］。由于HIV1自身仅编码15种蛋白质,因此HIV的成功感染必须在很大程度上借助宿主细胞的功能。譬如,HIV进入宿主细胞,必须依赖于宿主细胞膜上的CD4分子和辅助受体（CXCR4或CCR5）。鉴于这一点,若能通过研究发掘出与HIV感染各阶段有关的宿主蛋白质

2、,将能大大增加抗HIV药物的药物靶点数目。实际上,2008年新批准的抗艾滋病药物Maraviroc,就是以辅助受体CCR5为靶点的小分子辅助受体拮抗剂。最近,Brass等［2］采用涵盖全基因组的大规模干扰RNA（siRNA）荧光筛选技术,确定了273种HIV依赖因子（HIVdependentFactors,HDFs）。其中的36种（13％）为人类所已知,包括CD4、CXCR4、NMT1、Rab9p40以及NFκB和CREB等反式激活元件等,其余的237种则前所未知。在此次研究中,他们还发现HDFs在人类

3、免疫细胞中呈现高表达状态,这也说明了HIV非常“聪明地”选择了能够为它们的生命活动提供最佳环境的宿主细胞。根据Brass等的研究成果,结合以往的研究,我们把文献报道的这些与HIV感染有关的宿主蛋白,按照病毒感染的阶段进行分类,简述它们的功能,从而为盘点抗HIV药物可能的潜在靶点奠定基础。1HIV基因及其编码蛋白HIV是所有逆转录病毒中基因组较为复杂的一种病毒。其相对应的蛋白如表1所示。其中组特异性抗原基因gag编码聚合蛋白,由蛋白酶切割后形成基质蛋白（MA/p17）、核衣壳蛋白（NC、p6）和衣壳蛋白（C

4、A/p24）;聚合酶基因pol编码逆转录酶（RT）、整合酶（IN）和蛋白酶（PR）;包膜糖蛋白基因env编码gp120和gp41两种糖蛋白。此外,HIV还有2个必须调节基因（tat,rev）和4个非必须调节基因（vif,nef,vpu,vpr）分别编码2个调节蛋白（Tat,Rev）和4个辅助蛋白（Vif,Nef,Vpu,Vpr）。近年来发现那4个所谓的非必须调节基因其实对HIV的感染也非常重要［1,3,4］。2HIV感染相关的宿主蛋白2.1HIV进入相关的宿主蛋白早前的研究已经证实了CD4分子与辅助受体是

5、HIV进入的必要蛋白质。具体来说,HIVgp120与靶细胞上的CD4分子和辅助受体（趋化因子受体CCR5或CXCR4等）结合,导致gp41的构型发生改变,启动病毒胞膜与靶细胞膜的融合［5］。如果说CD4分子与辅助受体促进HIV直接感染宿主细胞,那么DCSIGN则是HIV1通过另一种机制来提高病毒感染力的一种蛋白质。DCSIGN是一种表达在树突细胞上的C类型凝集素。多项研究表明,虽然树突细胞本身并不感染HIV,但是当由gp120介导的HIV1病毒颗粒结合到DCSIGN上时,病毒感染那些与树突状细胞

6、有联系且表达CD4及辅助受体分子的细胞的能力将会大大提高。因此,负载病毒的树突状细胞与易感T细胞之间的联系,可将CD4分子、辅助受体及病毒颗粒之间的距离大大拉近,从而增加了T细胞被感染的可能性［6］。除了DCSIGN之外,其他的C类型凝集素受体,如DCSIGNrelated（DCSIGNR）、甘露糖受体（MR）、郎格汉斯细胞特异蛋白（Langerin,又名CD207）,也可与gp120结合,可能发挥着HIVⅠ受体的作用［7］。在gp41亚基相关的宿主蛋白方面,有研究表明窖蛋白1（caveoli

7、n1）能与gp41形成稳定的复合体,我们的研究还进一步找出了其与gp41核心结构域结合的基序ΦXXXXΦXΦ。此外,还发现蛋白Epsin1能通过一个NPF基序与gp41的核心结构域结合。窖蛋白1和Epsin1可能与HIV1通过内吞（endocytosis）方式进入靶细胞的过程有关。由胞内体到高尔基体的退行性小泡运输是HIV感染所必需的,尤其是在病毒的进入阶段。BrassAL等的研究表明,调节高尔基体向内质网转运的Rab6A,对高尔基体固有酶的循环利用起着非常重要的作用;经过选择性剪切而与Rab6

8、A相差三个氨基酸的Rab6A’,调控着胞内体的转运。这两个亚型共同称为Rab6。Rab6的减少将直接导致HIV感染能力的降低。同样的结果在Vps53（一种高尔基相关蛋白的成份）上也得到了证实［2］。另一个与HIV感染早期病毒与宿主胞膜融合关系密切的非蛋白物质是脂筏。脂筏是细胞质膜上富含胆固醇和鞘磷脂的微结构域。研究表明,gp120、CD4分子和辅助受体所形成的三元络合物的构型以及后续的膜融合均发生在这些膜微区内［6］。2.2H