中医药治疗糖尿病肾病实验及临床研究进展

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中医药治疗糖尿病肾病实验及临床研究进展天津医科大学第二医院中医科天津300211糖尿病肾病（diabeticnephmpathy,DN）有进行性发展的特点，是糖尿病患者特有的肾脏并发症，也是导致其致残和死亡的主要原因。在临床上以微量白蛋白尿、持续蛋白尿、高血压以及进行性肾功能丧失为特征。DN发病机制复杂，涉及糖脂代谢的紊乱、炎症、氧化应激等，也同样是DN进展的重要原因［1］。目前丙医对于木病的主要治疗方式是控制血糖和血压.然而效果并不是十分理想.不能有效控制其进展。中医药防治DN的机制研究基木都是围绕这些机制展开的，且在近几年取得了一定的进展，而且效果较为显著。因此，木文现将中医药防治DN的机制研究综述如下。一、糖脂代谢紊乱紊高血糖以及糖基化终末产物（AGEs）可启动代谢途径参与DN的发生；血脂代谢异常是加重DN的独立危险因子。它们都可通过复杂的信号传导产生大量的细胞因子及生长因子参与调节DN的发生和发展，高血糖可引起高糖环境可促使AGES生成增多，进而导致肾小球肥大和肾小球硬化的发生.脂质代谢紊乱是DM和DN发生的一个独立的危险因素，血脂异常引起肾脏损伤，表现为肾小球硬化，加重DN的发生。1.动物实验研究：袁玲等［2】探讨回回甘松饮对早期糖尿病肾病大鼠的肾脏保护作用机制,结果发现回回甘松饮可改善早期DN大鼠血脂、降低糖化血红蛋白（HBA1C）及尿微量白蛋白水平，减轻肾脏病理改变，对早期DN大鼠的肾脏具有一定的保护作用。郭呈林等［3］观察益气养阴活血方丹蛭降糖胶囊对糖尿病肾病大鼠的治 疗作用。结果发现益气养阴活血方（丹蛭降糖胶囊）可降低糖尿病肾病大鼠的血糖，改善糖尿病肾病大鼠肾功能，对糖尿病肾病有一定的治疗作用，为临床使用提供依据1.临床研究：涂元宝等［4］研究发现常规西医治疗加降糖活血利水方能使IV期DN患者血糖、HBA1C、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等显著降低，考虑由于降低糖脂水平减轻肾脏损害。王华富等［5】观察滋阴清热法配合西医治疗对早期糖尿病肾病患者血脂及血清晚期糖基化终末产物(AGES)水平的影响。结果发现滋阴清热方配合西医治疗不仅能调节血脂，还能明显降低早期糖尿病肾病患者血浆AGEs水平，这可能是其保护糖尿病肾病患者的机制之一。二、对血液流变学的影响的研宄彭涛等［6】探讨滋肾活血方对156例糖尿病肾病III期气阴两虚兼血瘀证患者血液流变学的临床观察。结果发现滋肾活血方能改善糖尿病肾病III期患者的血液流变学、血脂和微循环，减少尿白蛋白的排出，减轻肾损害，改善肾功能。三、对氧化应激的调控氧化应激可直接作用于肾组织细胞膜，引起脂质过氧化，最终导致基底膜的通透性升高，足细胞死亡，ECM沉积，肾小球纤维化。氧化应激指活性氧自由基((reactiveoxygenspecies,Ros))的产生，在体内蓄积而引起的分子、细胞和机体的损伤。糖尿病时，肾脏ROS蓄积，破坏了肾脏组织内氧化还原动态平衡，造成肾组织的氧化砬激状态。体内自由基产生增加，冋吋机体抗氧化防御能力下降，从而引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白变性、DNA损害，继而导致DN的发生与发展同时参与足细胞的损伤、参与ECM的调节。ROS作为一种信号分子影响ECM代谢。通过其信号通路促进ECM的积聚；通过对t.PA/PAI系统和基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMP)/MMP组织抑制剂系统(tissueinhibitorofmatrixmetall叩roteinase,TIMP)的影响干扰了ECM的降解。 1.动物实验研究：周雪梅等［7】研究冬梅饮对早期糖尿病肾病大鼠肾组织基质金属蛋白降解酶一9和氧化应激的影响。结果发现早期糖尿病肾损伤可能与基质金属蛋白酶异常变化及氧化应激有关，提示中药复方冬梅饮防治早期糖尿病肾病的作用机制可能与阻断氧化应激过程，增加ECM的降解，ECM在肾组织中的沉积等机制奋关，但确切的机制尚有待于进•-步研究。李凤婷等［8】探讨固本通络汤对糖尿病肾病模型大鼠达的影响，观察固本通络汤对糖尿病肾病大鼠基质金属蛋白酶一9(matrixmetalI叩roteinase-9，MMP一9)、基质金属蛋白酶抑制因子一1(tissueinhibitorsofmetalloproteinases.1，TIMP-1)表达的影响。结果发现大、中剂量的固本通络汤能明显降低TIMP—1的表达(P<O.05)，升高MMP-9的表达(P<O.01)结论固本通络汤可能通过调节MMP—9、TIMP—1的平衡，发挥对DN大鼠的肾脏保护作用。朱海慧等［9］研究清热益气通络方治疗糖尿病肾病大鼠蛋白尿的作用及可能的机制。结果发现清热益气通络方能降低糖尿病肾病大鼠蛋白尿，其治疗糖尿病肾病蛋白尿的机制可能为：改善DN肾组织氧化应激,减轻其对肾组织的损伤，改善肾组织病变，从而减少蛋白尿的排泄量。2.临床研究：刘玲等［10］观察III〜IV期糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)气阴两虚、瘀血阻络证患者血清胱抑素C(cystatinC,CysC)、尿纤维连接蛋內(urinaryfibronecfin,UFn)水平及糖肾康颗粒干预作用。结果发现糖肾康颗粒可降低III〜IV期DN气阴两虚、瘀血阻络证患者血清CysC、UFn水平，并可减少DN患者尿蛋白排泄，维持肾小球滤过率，在一定程度上具冇保护肾功能、延缓疾病进展的作用。本研究结果提示，糖肾康颗粒可以奋效减少DN患者尿蛋白排泄，能够一定程度上提高患者的肾功能、延缓疾病的进展，同吋降低CysC的水平，苏机制可能是通过抑制FN的生成，从而抑制细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)的形成，有效地防治肾小球硬化和肾问质纤维化的发生。四、调节炎症因子与细胞因子 DN是糖尿病全身微血管病变的肾脏表现，其早期症状为微量白蛋白尿,而病理学上则为肾小球肥大、。肾小球基底膜增厚及系膜基质增宽，终致肾小球硬化、纤维化。各种炎性因子如白细胞介素等炎性因子的表达增多还可促进炎性巨噬细胞的浸润，最终导致肾小球基底膜产生增多，使肾小球硬化进程加速。另外近年来研宄发现,炎症因子介导的多种信号通路激活都可调控DN的病情进展。细胞因子及炎症介质介导的炎症反应是DN发生发展的重要途径。炎症机制与其他机制一起，或作为其他机制的下游环节，对肾脏产生损伤，加速DN进展，在DN的持续发展中起着关键作用。长期的高血糖状态可以导致促使大量炎性介质释放如IL-6、月中瘤坏死因子U(tumornecrosisfactor,TNF—Q)，以及各种激活转化生长因子B(transforminggrowthfactorB,TGF—B)、血小板衍化生长因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)、胰岛素生长因子(insulin—likegrowthfactor,IGF)、白介素(interleukin，IL)、血栓素等细胞因子等多种生长因子、粘附分子等导致肾脏的氧化损伤；使细胞外基质增加(extracellularmatrix，ECM),导致肾小球硬化。1.动物实验研究：池艳春等［11］研究百令胶囊对糖尿病肾病大鼠TGF—B、Smad2/3、Smad7蛋白表达的影响，探讨其对糖尿病肾病的作用机制及治疗效果。实验结果发现百令胶囊能够改善肾功能，改善糖尿病肾病大鼠肾脏病理变化，调节TGF一岛/Smad信号通路是其作用机帝制之一。李凤婷等［8］探讨固本通络汤对糖尿病肾病模型大鼠达的转化生长因子一p(transforminggrowthfactorp,TGF-B1)、基质金属蛋白酶一9(matrixmetall叩roteinase-9，MMP一9)、基质金属蛋白酶抑制因子一1(tissueinhibitorsofmetalloproteinases.1,TIMP-1)表达的影响。发现固本通络汤可能通过抑制DN大鼠肾组织TGF—13的表达，调节MMP—9、TIMP—1的平衡，发挥对DN大鼠的肾脏保护作用。苏衍进等［12］观察“自拟益气活血方”治疗早期DN机理研究。结果发现益气活血方能延缓肾小球纤维化、硬化，有效保护肾脏。自拟益气活血方对早期糖尿病肾病的保护机制可能为：① 调节糖代谢：通过调节血糖水平，抑制多元醇通路、PKC的激活、AGES的形成、已糖胺途径以及高糖毒性引起的炎症机制，降低系膜细胞释放细胞因子，使ECM产生减少，延缓肾小球肥大和。肾小球硬化，减少尿中蛋白漏出。②调节脂代谢：通过脂质调节作用，延缓DN的发生。③改善肾小球的滤过膜机械屏障及电荷屏障而达到减少尿中蛋白漏出。④减少TGF-131的表达，改善。肾小球系膜外基质增生，防止肾小球纤维化、硬化，有效保护肾脏。魏玉娇等［13］通过研宄红芪多糖(HPS)对糖尿病肾病(DN)db/db小鼠肾组织中蛋白激酶C理(PKCa)与血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响，初步探讨HPS对DN小鼠肾脏的保护机制。实验发现HPS具有治疗db/db小鼠2型糖尿病肾病的作用，其治疗作用不依赖于降血糖，可能是通过抑制PCKct及其下游因子VEGF的过度表达，进而减缓糖尿病肾病的病程进展。李敏州等［14］探讨芪卫颗粒延缓糖尿病肾病(DN)肾间质纤维化的分子作用机制。实验发现芪卫颗粒通过下调TGF-βl、P-Smad2、P-Smad3、ILK的表达，上调Smad7的表达，影响TGF-βl/Smads信号通路，从而延缓了DN肾脏纤维化的发生发展。武帅等［15］观察芪姪降糖胶囊对糖尿病肾病(DN)大鼠肾组织骨形成蛋白-7(bonemorphogeneticprotein-7,BMP-7)及转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)-βl/Smads信号传导通路的影响。通过实验发现芪姪降糖胶囊可能通过干预BMP-7/TGF-βl/Smads信号转导通路抑制了TGF-βl信号的细胞内转导，而对DN肾间质纤维化起到治疗作用。蔡欣蕊等［16］观察糖肾宁对糖尿病肾病模型大鼠早期肾功能及肾脏组织中凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体(LOX-lmRNA)表达的影响。通过实验发现糖肾宁可能通过降低LOX-lmRNA在模型人鼠肾脏组织中的异常表达对肾功能起到保护作用，值得进一步深入研究。赵敬等［17］探讨糖肾平对高糖环境下脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)刺激足细胞上皮间质转分化的影响，并探讨其作用机制。实验发现糖肾平能够降低通过抑制TGF–l-Smad2/3-ILK信号通路的激活，保证肾小球滤过屏障的完整性，减少蛋白尿的发生，减轻肾脏 纤维化，可能是其防治糖尿病肾病的作用机制之一。2.临床研究：康洁［18］探讨对血府逐瘀汤对人肾小管上皮细胞，结缔组织生长因子(CTGF)、骨形态发生蛋白-7(BMP-7)表达的影响进行实验分析。结果发现血府逐瘀汤对于糖尿病肾病的治疗可明显改善患者24小时尿微量蛋內、FPG、HbAlc情况，抑制CTGF、明显提高BMP-7表达水平，降低肾小管上皮细胞水肿、肾脏纤维化发生，对肾脏起到较好的保护作用。高金霞［19］观察糖尿病肾病患者炎症学指标的变化及丹红注射液对炎症因子的影响。结果表明2型糖尿病早期糖尿病肾病患者炎症学指标明显升高，丹红注射液可降低血清CRP、IL一6水平，对早期糖尿病肾病有较好的肾脏保护作用。毕榕等［20］探讨葛根素改善早期DN患者血管内皮细胞受损的机制。结果发现早期DN患者血清TNF-α较葛根素治疗前减少，葛根素能改善早期DN患者血管内皮细胞受损。经葛根素治疗后，患者血清TNF-α较治疗前减少，说明葛根素能抑制炎症因子释放及改善内皮细胞功能，从而改善肾脏系膜区的结构和功能，这可为临床早期DN防治提供新的途径和思路。蒙向欣［21］探讨加味芪黄饮对糖尿病肾病(DN)患者外周血TOLL样受体(TLR)4、MYD88水平的影响。结果发现加味芪黄饮治疗DN疗效好，可明显降低DN患者受体TLR4、MYD88水平，改善患者临床症状。加味芪黄饮治疗方案可明显改善患者外周血单核细胞TLR4及MYD88水平，以加味芪黄饮实施治疗后，不仅益气养阴，还可活血化瘀，减轻了炎症症状，最终降低LR4蛋白以及MYD88等水平的表达而达到预期疗效。向少伟等［22］观察糖肾宝冲剂对糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)患者外周血内皮祖细胞(endotheli一alprogenitorcells,EPCs)数量及其增殖能力的影响，探讨其可能的作用机制。结果表明糖肾宝冲剂能显著提高DN患者外周血EPCs数量及其增殖能力，减轻肾损害，其作用机制可能与抑制DN的炎性反应有关。因此，糖肾宝冲剂对DN肾脏的保护作用，可能是通过抑制DN炎性状态，进而改善患者EPCs数量及增殖能力来实现的，这可能是该药治疗DN的关键作用机制之一。 五、减轻足细胞损伤，保护肾脏足细胞是附着在肾小球基底膜外的高度分化的细胞，它是肾小球滤过屏障中的重要组成部分目前认为，DM状态下足突细胞及相关蛋白损伤的主要机制有：①高血糖对足细胞奋直接损伤作用。②AGEs通过RAGE损伤足细胞。生理条件下，肾脏AGEs受体RAGE主要在足细胞表达，DM吋足细胞RAGE的表达增加，因此推测AGEs可能通过RAGE损伤足细胞。③氧化应激损伤足细胞。ROS可直接攻击足细胞，并激活足细胞还原型尼克酰胺腺嘌呤核苷酸磷酸氧化酶产生过多的ROS,从而形成恶性循环。其他物质如IL一1、佛波醇酯、脂多糖等也可刺激足细胞释放粒一巨噬细胞集落刺激因子，但受ROS清除剂的抑制，这提示这些物质对足细胞的损伤作用也与ROS奋关。在糖尿病肾病的早期初始阶段足细胞数0—般是正常的，白蛋白排泄量也正常，但随着微量白蛋白的出现，足细胞的数目开始减少，并伴有结构的改变，进而导致蛋白尿的排泄量增加，火量蛋白尿反过来也会导致足细胞的损伤加重。池艳春等［23］观察虫草益肾颗粒剂对糖尿病肾病（DN）模型大鼠nephrin、WT,表达的影响。实验表明：虫草益肾颗粒对大鼠糖尿病肾病具改善作用，足细胞裂孔隔膜上的蛋白分子neph—fin、WT1、podoein、CD2AP等是肾小球滤过屏障选择性功能的关键。WT1和nepnmin表达是其机制之一。本实验研究结果显示随着蛋白尿的增加，wTl的表达反而增加，经虫草益肾颗粒剂治疗后wTI表达减少，由此提示nephrin、WTI的变化与蛋白尿的程度有关，改变nephfin、wTl在肾小球中的表达，可对DN患者实施更早期的治疗以延缓DN的发展。王颖超等［24］观察糖肾平对糖尿病肾病（DN）大鼠足细胞裂孔隔膜蛋白分子nephrin与CD2AP蛋白及其mRNA表达的影响探讨其防治DN的作用机制。实验表明：糖肾平可能通过维持足细胞裂孔隔膜蛋白分子nephrin与CD2AP蛋白的稳定性，从而发挥对DN肾脏的保护作用。由此可见，糖肾平可通过减少DN大鼠肾小球足细胞裂孔隔膜蛋白nephrin与CD2AP蛋白丢失，而对DN肾脏起到很好的保护作用。张雯等［25］观察中药合剂（TCMmixture）对糖尿病肾病（DKD）大鼠足细 胞裂孔瞞膜蛋白分子（nephrin和podocin）表达的影响，探讨其对DN的防治作用。结果显示中药合剂能提高nephrin和podocin的表达，促进足细胞损伤修复，减少尿微量白蛋白的排泄，减缓糖尿病肾病的进展。六、中医药防治DN存在的问题及展望中医药防治DN己取得了较大的进展，研究也较深入，研究涉及的方药众多，涉及DN发病机制的多方面，但0前尚无一个较为公认有效的中药新药问世，还存在一些值得进一步加强的问题，主要有以下几个方面:(1)加强早期防治的研究：DN主要继发于DM，因此在DN早期，对血糖进行干预，极有可能延缓其至阻止DN的发生发展。其至在高胰岛素血症吋期进行干预，加强对这类中药的研究，对于在更早期对DN进行防治，具有重要的意义。(2)S前中医药研究治疗DN涉及方面较广，涉及的机制也较多但存在样本量偏少，可重复度不高的问题综上所述，中药通过多环节、多途径发挥不冋的作用，预防和治疗DN，随着越来越多的深入研究，中医药治疗DN的机制逐渐明朗，为临床治疗用药提供更加充分而科学的依据。参考文献：[l】SunYM,SuY，LiJ，etal.Recentadvancesinunderstandingthebiochemicalandmolecularmechanismofdiabeticnephropathy[J].BiochemBiophysResCommun,2013，433(4)：359-361.[2】袁玲，南一，徐俊等.冋冋甘松饮对早期糖尿病肾病大鼠的肾脏保护作用。中国实验方剂学杂志。2014，20(3)：109-113.[3】郭呈林，方朝晖，江婷等.丹姪降糖胶囊对糖尿病肾病大鼠治疗作用的观察.皖南医学院学报，2014,33,(1)：5-7[4】涂元宝，李传平，束永兵，等.降糖活血利水方治疗IV期糖尿病肾病疗效观察. 中医药学报，2012，40(2)：82-85.[5】王华富，桂志红，叶一萍等.滋阴清热法对早期糖尿病肾病患者血脂及血清晚期糖基化终末产物水平的影响.中国药物与临床，2014，14(7)：867-869.[6】彭涛，彭利，滕青枚等.滋肾活血方对糖尿病肾病III期气阴两虚兼血瘀证患者血液流变学的临床观察.云南中医学院学报，2013,36(6)：74-77.[7】周雪梅，陈雪功，傅裕等.冬梅饮对早期糖尿病肾病大鼠肾组织基质金属蛋白降解酶一9和氧化应激的影响.中国中医药科技，2009，16(4)：260-261.[8】李凤婷，李梦，王馨瑶等.固本通络汤对糖尿病肾病模型人鼠MMP-9、TIMP-1表达的影响.首都医科大学学报，2014，35(1)：118-121.[9】朱海慧，叶学锋，谢春光.清热益气通络方对DN大鼠蛋白尿的作用机制研究，陕西中医，2014，35(1)：110-111.[10]刘玲，王东，魏玲，等.糖肾康颗粒对糖尿病肾病气阴两虚、瘀血阻络证患者血清胱抑素C及尿纤维连接蛋白的干预作用.安徽中医药大学学报,2014,33(2):29-32.[11]池艳春郭静王丹百令胶囊对糖尿病肾病大鼠TGF-I3./Smad信号通路影响的实验研究中国中医药科技2010年5月第17卷第3期204-205[12]苏衍进，王郁金，马居里等，自拟益气活血方对DN大鼠模型早期影响的实验研究.陕西中医，2014，35(1)：114-116.[13]魏玉娇，金智生，朱真灵等.红芪多糖对糖尿病肾病db/db小鼠肾脏保护作用及其对肾组织pKCa与VEGF表达的影响.北京中医药大学学报，2014,37(2)：116-120.[14]李敏州，高彦狐马鸣飞等.芪卫颗粒对KK-Ay小鼠肾组织TGF-βl/Smads信号转导通路的影响.中医杂志，2013,13,62-63.[15]武帅，郭兆安，于春江等.芪姪降糖胶囊对糖尿病肾病大鼠肾组织BMP-7及TGF-βl/smads信号传导通路的影响.中国中西医结合肾病杂，2014,15(4)：297-301. [10]蔡欣蕊，钱卫斌，钱秋海等.糖肾宁对糖尿病肾病大鼠早期肾功能及LOX-1mRNA表达的影响.中国药师，2014，17(5)：707-712.[11]赵敬，王颖超，赵宗江等糖肾平通过TGF-l-Smad2/3-ILK信号通路干预高糖+LPS诱导足细胞上皮间质转分化的分子机制研究.中国中西医结合肾病杂志，2014，15(5)：392-396.[12]康洁.血府逐瘀汤对人肾小管上皮细胞CTGF、BMP-7表达的影响.医学信息，2014，27(8)：109.[13]高金霞.丹红注射液对2型糖尿病肾病炎症学指标的影响.陕西中医，2013,34(6)：708-709.[14]平榕，张泉，曾升平.葛根素对早期糖尿病肾病TNF-α影响的研究.北方药学，2014，11(3)：89.[15]蒙向欣.加味芪黄饮对糖尿病肾病患者外周血To11样受体4、MyD88水平的影响.中国老年学杂志，2014,34(5)：2360-2361.[16]向少伟，向春来，辛立红等.糖肾宝冲剂对糖尿病肾病患者外周血内皮祖细胞及相关炎性因子的影响.安徽中医药大学学报，2014,33(3)：28-31.[17]池艳春，宋立群，郭静等.虫草益肾颗粒剂对糖尿病肾病大鼠WT1和nephrin表达的影响.中国中医药科技，2011，8(5)：405-407.[18]王颖超，赵宗江，赵敬等.糖肾平对糖尿病肾病人鼠足细胞nephrin与CD2AP蛋白及其mRNA表达的影响.中国中西医结合肾病杂志，2014,15(2):107-109.[19]张雯，张伟，赵娜等.中药合剂对早期糖尿病肾病大鼠足细胞nephrin和podocin表达的影响.中国中西医结合肾病杂志，2014，15(5)：397-400.作者简介：1刘炜，女，1969,副主任医师，本科，研究方向：中西医结合治疗糖尿病、心脑血管疾病、晚期肿瘤及内科老年病。2,通讯作者，张刚，男，1964,副主任医师，本科，研究方向：中西医结合治疗肿瘤、内分泌疾病、各种老年病等。课题名称：痰瘀同治法防治糖尿病肾病的疗效及机制研究。基金项0:天津市中 医药管理局中医中西医结合科研课题(13144)