02肿瘤病因学

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1、肿瘤病因学概述Ø目前大多数肿瘤的病因不明Ø基本共识：基因 环境肿瘤环境致癌因素©化学因素©物理因素©生物因素©医源性因素化学致癌物分类致癌物与肿瘤关系强度肯定致癌物可能致癌物潜在致癌物致癌物的作用方式直接致癌物间接致癌物促癌物化学致癌物分类©肯定致癌物：经过流行病学研究证实，在动物实验中证实其致癌作用的，公认的对人体和实验动物均有致癌作用的化学 物质。联苯胺、多环芳香烃、润滑油、石棉等©可能致癌物：虽已证明具有体外转化能力而且接触时间与发病率相关，动物致癌实验阳性但结果不恒定，或缺乏流行病 学证据支持的化学物质。亚硝胺类、黄曲霉素、氮芥、二氯联

2、苯胺、铍、镉等©潜在致癌物：化学结构与肯定致癌物相似，动物致癌实验可获得某些阳性结果，但缺乏对人体同样具有致癌性的证据的 化学物质。烷化剂、四氯化碳、邻位氨基偶氮甲苯、肼、钴、铅等化学致癌物分类Ø直接致癌物：进入体内后不需代谢活化作用就能对正常细胞产生诱癌作用的化学物质。致癌力强，快。如各种致癌烷化剂、亚硝酰胺类；Ø间接致癌物：进入体内后需经过氧化酶的代谢活化作用方能产生致癌作用的化学物质。广泛存在于外环境，如多环芳烃、亚硝胺、黄曲霉素等Ø促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物导致肿瘤形成的化学物质。如佛波酯、糖精、苯巴比妥等化学

3、致癌的多阶段过程：化学致癌物是80-90%人类肿瘤形成的病因。大量的动物实验证实：肿瘤发生有3个主要阶段，即始动、促进和演进阶段。当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开始。始动阶段通常是快速的，且不可逆转。促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响DNA，故对细胞的影响是可逆的。（一）始动阶段（initiation）始动阶段为不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。主因：致癌物引起体细胞突变。始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分为直接作用和间接作用化合物(或

4、致癌物前体)。前者自身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变为致癌物。（二）促进阶段（promotion）基本特征：基因表达异常和细胞增殖，使已启动的细胞克隆扩展为癌前病变。当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，遗传损伤的细胞数将增加。促进作用具有量-效关系及阈值，有可逆性。即有些癌前病变可自行消退。促进剂不致突变，本身不与DNA相互作用，它们通过诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤的作用。如激活细胞表面受体、激活或抑制胞浆酶和转录因子等，最终刺激细胞增殖。促进阶段是癌变的限速步骤，可能是一个漫长过程，决定恶性肿瘤形成的潜伏期。（三）演进阶段（progre

5、ssion）经启动和促进的癌前细胞群进一步生长和扩展，形成具有侵袭性的肿块。细胞DNA损伤更加广泛，细胞表现出不可逆的遗传物质重大改变，在形态和生物学行为方面（如生长加速、侵袭性、转移性及生化、免疫性能等）获得了肿瘤细胞的特性。化学致癌过程较易干基因毒性物质促癌剂扰，最可能预防肿瘤的途径自发或演变因素作用遗传恶侵袭性正常细胞基因突变转化细胞克隆生长癌前期病变物质重大改性肿瘤特性转移性无限生长 变启动阶段促进阶段演进阶段化学致癌的理论学说Ø基因机制：致癌物导致的体细胞的基因突变为中心的DNA损伤。Ø基因外机制：DNA甲基化、蛋白质结构或构象的改变

6、、致癌物与RNA聚合酶的结合、致癌物导致的机体免疫功能的改变等生活中的化学致癌实例©生活方式吸烟肺癌、口腔癌、咽喉癌、食管癌、膀胱癌等高脂饮食大肠癌、胆囊癌黄曲霉毒素肝癌槟榔口腔癌乙醇饮料食管癌、肝癌、喉癌生活中的化学致癌实例©工作环境：由于工作环境中长期接触某些致癌因素，经过较长的潜伏期，发生某种 特定的肿瘤称为职业性肿瘤。我国政府规定的职业性肿瘤：联苯胺和膀胱癌，石棉和肺癌、间皮瘤，苯 与白血病，氯甲醚和肺癌，砷和肺癌、皮肤癌， 氯乙烯和肝血管肉瘤，焦炉逸散物和肺癌，铬酸 盐制造业和肺癌生活中的化学致癌实例©医学诊断和治疗常见的有化疗药物和

7、激素烷化剂和膀胱癌、白血病氯霉素和白血病己烯雌酚和阴道透明细胞癌免疫抑制剂使用肿瘤的环境因素Ø化学因素Ø物理因素Ø生物因素Ø医源性因素物理因素Ø电离辐射Ø紫外线DNA损伤皮肤癌（基底细胞癌、鳞癌）Ø矿物纤维DNA损伤、促分裂、激活炎症反应（石棉）肺癌、恶性间皮瘤电离辐射包括电磁辐射（X-线和γ线）和粒子辐射（α-粒子、β-粒子、原子和中子）。自然环境的一部分，具有致癌性。电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。电离辐射Ø机制：电离产生自由基，导致DNA单链或双链断裂以及

8、碱基结构的改变，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。Ø与其他致癌因素相比，电离辐射所产生的DNA改变强度更为剧烈，往往导致大量的基因改变，其中抑癌基因的