2肿瘤病因学(林东昕)

《2肿瘤病因学(林东昕)》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、肿瘤病因学EtiologyofCancer林东昕中国协和医科大学肿瘤研究所病因及癌变研究室Tel:67722460；内线：8491Email:dlin@public.bta.net.cn肿瘤病因学讲述提纲一、概述二、化学致癌因素1.化学致癌物生物转化2.化学致癌的理论学说3.化学致癌多阶段过程4.化学致癌物检测和风险评价三、生物致癌因素1.病毒2.其他感染原四、物理致癌因素1.辐射2.矿物纤维五、遗传易感性因素1.高外显度的基因突变2.低外显度的遗传多态性肿瘤是古老的疾病，从远古时代到中世纪都认为是血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁改变的结果。目前人类对肿瘤病因的认识已深入到细胞水平和分子水平

2、，认为肿瘤是一类细胞疾病，其基本特征是细胞的异常生长。每个肿瘤都起源于单一细胞，其恶性行为是通过细胞增殖传递给子代细胞，因此是涉及DNA结构和功能改变的疾病。从肿瘤的基本特征出发，理论上，任何引起DNA损伤并最后导致细胞异常生长和分化的物质，都是潜在的致癌因素。一.概述现在普遍认为，绝大多数肿瘤是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。“环境因素”是指诸如香烟、膳食成分、环境污染物、药物、辐射和感染原等（即化学因素、生物因素、物理因素）。肿瘤分布的地理差异、移民流行病学、动物致癌实验以及人类细胞体外恶性转化实验结果都支持环境因素是大多数肿瘤的病因。然而，同样暴露于特定的环境，有些人患

3、肿瘤，而另一些人却能活过正常寿命期，提示个体自身因素如遗传特性、年龄、性别、免疫和营养状况等，在肿瘤的发生中起重要作用。吸烟是肺癌公认的病因，但吸烟者患肺癌的比例低于20%。肿瘤的病因非常复杂，常常是一种致癌因素可诱发多种肿瘤，而一种肿瘤又可能有多种病因。人类通常是暴露于复杂的致癌物混合物，而不是单一的致癌因素。此种复杂性使研究肿瘤病因面临极大的挑战。总的来说，到目前为止，大多数肿瘤的病因还没有被完全了解。二.化学致癌因素历史1700年Ramazzini医生发现修女易患乳腺癌。1761年Hill医生发现鼻腔息肉与吸鼻烟相关。1775年Pott医生发现扫烟囱的童工成年后易患阴囊癌。18

4、95年Rehn发现从事苯胺染料制造者膀胱癌发病率高。1915年Yamagawa和Ichigawa开化学致癌实验先河，以煤焦油涂抹兔耳朵诱发出皮肤癌，证明了Pott的煤烟致癌的推断；若干年后Cook从煤焦油中分离出致癌性化合物苯并[a]芘。1932年Lagassagne用雌激素诱发出雄性小鼠乳腺癌，证明了Ramazzini的修女易患乳腺癌的观察结果。1938年Hueper等用2-萘胺诱发出狗的膀胱癌，证实1895年Rehn的推断。20世纪40年代以来，许多人工合成的和天然存在的化合物或化学混合物经动物实验或流行病学调查被证明为致癌物一些代表性致癌物的化学结构苯并[a]芘benzo[a]p

5、yrene2-萘胺2-naphthylamine黄曲霉毒素B1aflatoxinB14-(甲基亚硝氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑吡啶2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazo[4,5-b]pyridine达卡巴嗪dacarbazine氯乙烯vinylchloride二甲基亚硝胺dimethylnitrosamine二甲基肼dimethylhydrazine目前认为，对人类总的癌症风险而言，最重要的化学致癌物是香烟中的许多致癌成分。其他

6、的化学致癌物主要是燃烧和有机合成产物、某些食物成分、微生物污染产物或食品制备过程产生的物质。此外，人体本身的某些生理和病理过程如炎症、氧化应激反应、营养和激素失衡以及反复的组织损伤等，也可产生致癌的化学物质如氧自由基等。据估计，在环境因素引起的人类癌症中，化学致癌因素占主导地位。亲电子产物致癌物中间代谢产物排出体外1.化学致癌物的生物转化几个概念和名词代谢激活(metabolicactivation):形成致癌性代谢产物的代谢过程代谢去毒(metabolicdetoxification):使致癌物失去活性的代谢过程前致癌物(Procarcinogen):需要代谢激活才有致癌性的化

7、合物近似致癌物(proximatecarcinogen):尚能被代谢成活性更强的致癌物的中间产物最终致癌物(ultimatecarcinogen):具有致癌性的代谢产物致癌物代谢活化形成亲电子产物的常见途径Ar：芳香基；X：离去基团如磺酸基、乙酰氧基、谷胱甘肽残基等实验动物和人的致癌物代谢途径酶系统典型的底物催化的反应主要作用同工酶诱导性多态细胞色素P450多环芳烃,亚硝胺类,芳香胺,杂环胺,黄曲霉毒素,苯N-或C-氧化反应(还原)激活(解