大鼠发热模型及发热机制的研究进展

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1、大鼠发热模型及发热机制的研究进展【关键词】大鼠发热模型发热机制　　发热是多种疾病进展过程中重要的临床表现之一，其中以细菌引起的感染性发热最常见，其次为病毒等，与发热有关的动物模型建立可为探讨发热的原因及病理生理学提供重要的平台。本文将大鼠发热原因、发热模型以及发热时体温调节介质的研究进展做一综述。　　1发热的原因　　发热过程大体可分为以下几个阶段：外源性致热原(exogenouspyrogen)进入机体，作用于巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞等免疫活性细胞，产生内源性致热原(endogenouspyrogen，EP)，即大量致

2、热性细胞因子，这些细胞因子直接或间接通过中枢介质作用于体温调节中枢，体温调定点上移，引起产热增加，散热减少，使体温在一个新的调定点达到平衡[1]。　　1.1外源性致热原　　是指能激活致热原细胞产生和释放致热性细胞因子的物质，又称为发热激活物(EP诱导物)。主要有:　　1.1.1微生物性发热激活物[2]①革兰阳性菌：是常见的发热原因。主要有葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、白喉杆菌等,包括外毒素和肽聚糖。②革兰阴性菌：大肠埃希氏菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等,这类菌致热性除含有肽聚糖外,最主要的致热性成分是脂多糖,也称内毒素

3、(ET)。内毒素是最常见的外致热原,耐热性高(干热160℃2h才能灭活),可刺激致热性细胞产生和释放内生性致热原引起发热。③病毒：常见有流感病毒、麻疹病毒等,病毒致热成分是病毒体和其所含的血细胞凝集素。④真菌：真菌引起致热作用是菌体及所含荚膜多糖和蛋白质,常见真菌有白色念珠菌、组织胞浆菌、新型隐球菌等。　　1.1.2非微生物发热激活物抗原抗体复合物对产EP细胞有激活作用,许多自身免疫性疾病都有顽固性发热,如系统红斑狼疮、类风湿、皮肌炎等,循环中持续存在抗原抗体复合物可能是其主要的发热激活物[2]。　　1.2内生性致热原　　

4、主要是一些是由免疫细胞和部分非免疫细胞合成和释放的细胞因子,具有细胞间信息传递、免疫调节作用的一大类小分子蛋白质或多肽。其中部分细胞因子与发热反应关系密切,在发热中起重要作用。众多的研究发现，与发热有关的细胞因子主要有以下几种:白介素1家族(IL1)及IL1受体拮抗蛋白(IL1ra)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素6(IL6)、干扰素(IFNα)。这些细胞因子及其受体之间相互联系、相互影响，作用于全身和局部从而参与发热反应，介导炎症过程，参与免疫调节，影响组织代谢等生物效应。当病原(内毒素或病毒)侵犯

5、机体后，可引起特定方式的致热因子释放，致热细胞因子之间相互调节，最后识别靶细胞受体，尤其是下丘脑视前叶区的神经细胞,受介导活化磷脂酶A，并以花生四烯酸为底物激活环氧化酶通路[3]。　　1.2.1白介素1家族(IL1)及IL1受体拮抗蛋白(IL1ra)　　实验证实,IL1尤其IL1β是参与多种致热原性发热的重要细胞因子[4]。对于小剂量LPS(100μg/kg,ip)诱导的发热,ContiB等[5]实验结果显示,LPS导致发热反应的第一步是释放前炎症细胞因子，如白细胞介素(IL1)和(IL6)，介导细胞因子对

6、神经元的下丘脑视前区的发热。StEiner[6]等在实验中预先给予IL1ra或使IL1ra在体内过度表达均可减轻IL1β引起的发热,延迟发热时间,并提高对IL1β、IL1α的耐受性,而皮下注射LPS引起局部IL1β、IL1α浓度升高,2h后IL1ra水平升高,且IL1ra的浓度与发热程度呈负相关。由此可知,IL1ra是重要的内源性IL1拮抗剂,具有限制发热的作用。　　1.2.2肿瘤坏死因子α(TNFα)TNFα是重要的内生性致热原之一,TNFα是在LPS诱导下最早出现的、生物活性广泛而强烈的一

7、种细胞因子，是LPS诱导的细胞因子网络的始动因子。LPS是目前已知的诱导TNFα最强、最有效的激活物之一，25～50μg/L的LPS即可以使新鲜人血中的单核细胞生成TNFα。TNFα可由细菌、病毒、真菌或寄生虫等激活体内多种细胞产生(如巨噬细胞、淋巴细胞)，在体液中出现高峰水平的时间较早，是介导炎症反应的主要细胞因子，被称为“广谱炎性介质”,不仅参与炎症反应过程，而且还与其他炎性介质组成复杂的网络系统，通过相互诱生而互相影响生物学效应，使机体出现多种病理损害，而且在体内的峰值出现越早、浓度越高则损害越严重[7]。TN

8、Fα具有广泛的生物活性，在许多疾病的发生发展中起着重要的作用。有研究表明[8],TNFα具有致热性,能使体温至少升高2℃，由感染、肿瘤、系统性红斑狼疮等导致的长期发热患者血清中TNFα含量均明显高于正常人，而细菌性感染患者血清TNFα水平显著高于非细菌性感染患者。　　1.2.3干扰素(IFNα