临床药物代谢动力学

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1、第3章临床药物代谢动力学主要内容药物的体内过程药物代谢动力学参数临床给药方案的拟定与调整第一节药物的体内过程临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学（Clinicalparma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代谢（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。药物的体内过程一、药物的转运机制与转运体被动转运滤过简单扩散载体转运主动转运易化扩

2、散一、药物的转运机制与转运体药物转运体（transporter）摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT……外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP……药物转运体转运体在药物体内转运过程的作用吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排；分布：屏障组织中存在的外排转运体；代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆外排药物中的作用；排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。药物转运体（举例）P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）多药耐药基因1（multidrugresistance1,MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于全身组织器官。P-糖蛋白的作用是将

3、药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用引自：LemahieuW,MaesB.CurrentEnzymeInhibition,2007;3:217-241.二、药物的吸收药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。后者涉及吸收。药物在胃肠道的吸收胃小肠大肠表面积小大小吸收酸性药液体药主要部位缓(控)释剂、栓剂方式被动吸收被动、主动吸收、其他被动为

4、主胞饮、吞饮影响药物自胃肠道吸收的因素药物方面因素机体方面因素：胃排空及肠蠕动功能血流量首关消除（first-passelimination）其他途径的吸收注射部位的吸收呼吸道的吸收皮肤和黏膜吸收三、药物的分布药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。影响药物分布的因素组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障四、药物的代谢药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。药物代谢的方式主要分为两类：I相代谢反应：氧化、还原、水解II相代谢反应：结合药物代谢酶：CYP450酶CYP450酶是最为重

5、要的一种混合功能氧化酶。因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在λ=450nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。肝CYP酶比例影响药物代谢的因素遗传因素：多态性环境因素：酶抑制与诱导食物与营养状态年龄与性别病理因素药物代谢酶基因多态性异喹胍羟化代谢多态性S-美芬妥英羟化代谢多态性N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态性硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性UGT酶系及其多态性CYP酶的诱导剂与抑制剂五、药物的排泄药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液

6、腺或汗腺排出。肾排泄肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收第二节药代动力学参数速率过程与速率常数一级速率过程：简单扩散过程K为一级速率常数零级速率过程：主动转运和易化扩散过程k0为零级速率常数一级动力学vs零级动力学一级动力学零级动力学消除规律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与(剂量)2成比例药-时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK0房室模型(compartmentmodel)概念：按动力学特点把身体视为若干个房室（Compartment）。①接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室；②与器官、组织的血流量、膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关

7、。封闭系统与开放系统一室模型与二室模型的比较一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。一室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较（静脉注射）K代表消除速率常数一房室模型（血管外给药）二房室模型（血管外给药）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边