改盐改剂型品种的基本考虑

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1、改盐改剂型品种的基本考虑主要内容一、前言二、基本技术要求三、案例分析四、结语一、前言（一）药品的特殊性（二）存在问题（三）立题考虑（一）药品的特殊性1.意义重大治病救人各方高度关注，对其质量与安全性零容忍2.对处方药的知情权、选择权与付费的权力是分离的，患者难以控制用药成本。3.国家对上市与价格等进行审评审批各类药品的特点一类：创新性高，风险度大，研发投入高，性价比不确定二类：创新性较高，风险度较大，研发投入较高，性价比不确定三类：性价比最高四类：性价比较低五类：性价比一般六类：性价比较高药品注册管理办法第四章第四十七条：对已上市药品改变剂型

2、，但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有显著的临床应用优势。严格控制改剂型药品的立题合理性，基于同样的考虑，也应高度关注改盐药品的立题二、存在问题已审评数量批准不批准补充资料其他审评结论4类申请临床品种401411（27.5%）1504类申请生产品种26156（23.1%）505类申请临床品种22552131（58.2%）3405类申请临床品种326104158（48.5%）560数据统计时间：2007.10.1~2012.4.8不批准的主要原因1.改盐改剂型的产品未显示临床应用优势，未能解决目前

3、临床治疗中的问题（立题存在问题）2.引入新的安全、有效或质量问题3.质量控制存在较大缺陷，不符合指导原则要求4.化合物本身的安全有效性存在问题（立体存在问题）（三）立题考虑为什么要进行改盐？原料药成盐后会影响：理化性质（溶解性、熔点、流动性、吸湿性、晶型……）如：酒石酸美托洛尔-琥珀酸美托洛尔奥美拉唑-奥美拉唑钠稳定性影响制剂研究开发的重要因素，原研发厂非常重视盐基的选择为什么要改盐？盐基选择的一般考虑：安全有效性理化性质和稳定性批量生产的可行性改盐的立题合理性在现有产品基础上的优化规避专利，解决可获得性（早期产品）为什么要改盐？现有产品基础

4、上的优化安全有效性信息明确，且为临床治疗所需要的通过对现有产品理化性质或者稳定性的改善，更好的满足制剂生产需求，进而更好满足临床治疗需求为什么要改盐？可获得性临床急需的产品符合盐基选择的一般要求严格的质量控制体系-生产过程的控制-种产品质量的控制质量不低于原产品为什么要进行改剂型药物制剂：药物必须制成适宜的剂型才能用于临床，合适的剂型应能更好的保证药物的安全、有效、质量可控、使用方便。为什么要改剂型剂型选择的一般考虑：临床治疗的需要速释制剂、缓释制剂、靶向制剂临床使用顺应性的需要适应症的特点，患者人群的特点原料药理化性质及生物学性质溶解性、流

5、动性、稳定性、渗透性、半衰期……为什么要改剂型改剂型的两种考虑：在现有产品基础上的优化临床上有意义，法规上鼓励普通剂型的互改如：片剂-胶囊剂临床上无意义，对患者监管均无益处为什么要改剂型？现有产品基础上的优化：安全有效性信息明确，且为临床治疗所需要的以临床治疗需求为导向，改剂型后具有临床应用优势采用新技术以提高药品的质量和安全性为什么要改剂型？普通剂型的互改上市基础牢靠-安全有效性明确具有生物等效性-应与原研厂原剂型生物等效严格的质量控制体系-生产过程的控制-终产品质量的控制质量不低于原研厂原剂型产品二、基本技术要求对现有产品的全面分析提出改

6、盐改剂型产品设计目标围绕设计目标开展研究工作对研究结果的解析建立严格的质量控制体系完整的研发链条，任何环节上出现问题，都会导致研究的失败明确现有产品存在的缺陷和拟解决的临床实际问题临床研究临床前研究药学研究能否支持设计目标的实现基本技术要求产品设计目标：与安全有效性和质量可控性密切相关1.安全性提高降低不良反应的发生，提高临床应用顺应性2.有效性提高提高生物利用度，改善成药性3.质量可控性加强杂质水平降低、稳定性提高…，如改盐产品基本技术要求申请临床研究阶段重点关注的研究工作1.立题应合理有据：充分分析原产品的优劣，阐述改盐改剂型的必要性，并

7、提供相应的文献依据与试验依据。2.围绕产品设计目标，拟定临床研究方案，说明将如何验证改盐改剂型产品的临床优势。3.与原产品进行全面质量比较，证明改盐改剂型产品的质量和稳定性等其它方面不劣于原产品4.中试放大研究基本技术要求5.围绕产品设计目标，针对所要解决的临床问题，根据临床研究结果判断新产品是否具有临床优势，满足临床需求。6.结合临床批次样品的生产工艺与质量建立新产品的生产与质量控制体系，质量控制水平不低于原上市产品，并符合现行各项指导原则的要求。案例一：改盐产品1**钙→**钠现有产品情况：**钙注射液为该适应证领域的一线治疗药物，临床使

8、用时需与另一种注射液合并用药，但两者何勇时易发生沉淀，故临床使用时需分别静脉滴注，给临床应用带来极大不便。设计目标：将该产品改为钠盐，解决临床使用的配伍问题案例分析