医学毕业论文核转录因子nf-κb与青光眼关系的研究进展

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1、核转录因子NF-kB与青光眼关系的研宄进展姓名：2014年6月25日核转录因子NF-kB与青光眼关系的研宄进展【摘要】核转录因子NF-kB是一种多功能转录因子家族，它广泛存在于人体组织和细胞中，参与到机体炎症反应、免疫反应、氧化反应、细胞凋亡等细胞的生理、病理过程屮。本文从小梁网、视网膜祌经节细胞和视乳头损害3方面着手，对近年来核转录因子NF-kB与青光眼关系的研究进展作一综述。【关键词】核转录因子NF-kB青光眼0引言青光眼是一组以病理性高眼压，视神经萎缩，视盘凹陷扩大及进行性视野缺损为特征性的眼部疾患。作为人类不可逆致盲疾病的第2位原因，人类对

2、其各方而的研宂从未停止。核转录因子NF-kB近年来己引起国内外学荠的关注，现对其在青光眼方面的研究进展作一综述。1NF-kB的结构和功能核转录因子NF-kB在1986年由Sen和Baltimore提出。他们将B淋巴细胞核提取物中一种能与免疫蛋白k轻链基因增强子的kB序列（5’一GGGACTTTCC—3’）特异结合的蛋白因子命名为核转录因子NF-kB。后来，NF-kB被发现几乎存在于所有的组织和细胞中，成为一种多功能转录因子家族,参与到机体炎症反应、免疫反应、氧化反应、细胞凋亡等细胞的生理、病理过程中⑴。NF-kB主要由NF-kB/RcI蛋白家族成员

3、组成，包括NF-kB-l（P50及其前体分子P105）,NF-kB-2（P52及其前体分子P100）,P65（relA），relB，C-rel等。另在果蝇细胞中发现两个新成员：Dorsal，Dif[2.3]。Rel家族的许多成员都可与其他Rel蛋白聚合成同源或者异源二聚体，以形成只有序列特异性的DNA诱导活化因子，如RelB/P50,RelB/P52,P65/P50，P65/P65和P65/C-Rel等。所有NF-kB/Rel蛋0的氨蕪末端均有一段由大约300个氨某酸组成的Rcl同源结构域（RHD）,包括二聚体化结构域、IkB结合位点、核定位信号(

4、NLS)和DNA结合部位等。通常情况下，人多数细胞屮的NF-kB与其抑制因子IkB蛋白家族成员(包括lKBa，lKBp，lKBY，lKBs和BCL-3等，其中IkBq是最重要的NF-kB活性调控成员)相结合，或与其前体P100或者P105相结合而滞留于胞质中，不具有转录活性［4］。IkBcc通过其锚蛋白重复序列与RHD相结合而掩盖了NF-kB的核定位信号(NLS)，阻止NF-kB转位进入细胞核内调控棊因的转录与表达。当细胞受到各种因素的刺激，包括各种应激性刺激、细菌粘多糖、病毒、氧tl由基和多种细胞因子等时,IkB氨基末端的丝氨酸残基被IkB蛋白激

5、酶(Ikk)磷酸化，磷酸化的IkB被泛素化，进一步被蛋白酶降解，使NF-kB从NF-kB-IkBS复合物中解离，暴露出NLS并转位于细胞核，与NF-kB反应基因上启动子区域的NF-kB结合位点相结合，从而启动这些基因的转录，实现其对基因转录与表达的调控［51。2NF-kB在青光眼发病机制中的作用2.1NF-kB与青光眼小梁网损害的关系2.1.1氧化损伤眼内压主要由房水分泌和房水排出共同决定。而小梁网是房水排出的主要途径和调节眼压的主要组织。小梁细胞属于内皮细胞，艽形态和功能及其与细胞外基质的连接控制着房水排出的阻力。有研宄［6］发现代谢和消除过氧化

6、物和其他氧自由基的许多酶类将会随着自身降解而引起眼部组织的老化，使其产生不可逆的毒性反应，如白内障形成、角膜内皮细胞的丧失、小梁网细胞粘多糖分泌形式的改变而导致青光眼的发生。另有研究［7］认为氧化损伤将扰乱小梁细胞的功能状态，引起眼内压的升高。研究中发现短暂的低浓度的氧化剂作用将不影响小梁网内皮细胞的生存，但其与纤维连接素、层粘连素、1型及IV型胶原等细胞外基质的主耍成分的连接粘附能力显著减弱。而长期反复的高浓度的氧化损伤可能导致小梁网细胞数量、相互连接及其完整性遭到破坏。但无论氧化剂的浓度大小，小梁网内皮细胞核屮NF-kB的结合活性都增强。其抑制

7、亚单位iKBa蛋白被磷酸化降解，引起NF-kB激活，从细胞浆转位入细胞核，其相关基因便被转录和表达。2.1.2MYOC/TIGR棊因MYOC/TIGR棊因FI前己被证实是青年性开角型青光眼（JOAG）和原发性幵角型青光眼（POAG）的致病基因［8］。其表达的TIGR蛋白引起细胞外基质组成的改变，从而可使房水由小梁网流出受阻［9］,同吋通过改变细胞骨架的形状，导致小梁网细胞形态发生变化，使房水流出通道受阻［10］。国外学者［9］通过培养人小梁细胞，用500nmol/L地塞米松作用10d以建立TIGR的cDNA文库和估计其mRNA诱导情况后发现TIGR

8、启动子包含NF-kB等多种与氧化损伤、DNA损伤、剪切力等有关的序列结合位点。Kirstein等［11］的研究也发现控制小