高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠骨骼肌线粒体相关蛋白pgc1α的表达及调控

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1、目录中文摘要1英文摘要8英文缩写．18研究论文高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠骨骼肌线粒体相关蛋白PGC．10f的表达及调控引言．21第一部分高脂诱导老年胰岛素抵抗大鼠骨骼肌线粒体相关蛋白的表达前言丹¨舌．．2323材料与方法。24结果36附表．38附图40讨论一45小结．47参考文献一48第二部分不同脂肪酸对C2C12肌细胞PGC．10f表达的影响前言丑IJ舌一52·52材料与方法一52结果57附图一59讨论．66小结一．．：68参考文献68第三部分C2C12肌细胞PGC．1仪表达对线粒体相关蛋白和胰岛素信号通路蛋白的影响前言刖舌．．．．．7·7ll材料与方法72结果73附图75附图75

2、讨论．86小结88参考文献88第四部分MAPKs信号通路对C2C12肌细胞PGC．1a表达变化的调控作用前言刚舌．93·93材料与方法94结果．．．．94附图96讨论．100d、结．101参考文献·102结论。104综述线粒体功能紊乱与胰岛素抵抗105致谢。118个人简历119中文摘要高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠骨骼肌线粒体相关蛋白PGC．1Q的表达及调控摘要近年来2型糖尿病的发病呈快速增长趋势，目前估算到2030年全球糖尿病患病人数将超过3．5亿。由糖尿病引起的死亡人数仅次于心脑血管疾病、恶性肿瘤，被称为“第三杀手”，我国现有糖尿病人数目前居世界第二位。流行病学资料表明，随年龄增加2

3、型糖尿病患病率也明显增加，是影响中老年人健康的主要疾病之一。与糖尿病相关的慢性并发症如心脑血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变以及糖尿病神经病变是致死、致残的主要原因，严重威胁人类健康。胰岛素抵抗(insulinresistanse，IR)是肥胖和2型糖尿病早期和重要的发病机制，其定义为由于肝脏、脂肪和肌肉等靶组织对胰岛素生物效应的反应性降低。导致胰岛素抵抗的具体机制尚不十分清楚。骨骼肌是机体葡萄糖、脂质摄取和利用的器官，是胰岛素发挥作用的重要组织。遗传因素和环境因素均可诱导IR的发生，动物和人的实验均表明无论是通过脂质灌注，还是慢性的高脂饮食，血中游离脂肪酸(freefattyac

4、ids，FFA)升高均可导致胰岛素抵抗，而且不同类型脂肪酸作用不同，而饱和脂肪酸尤为重要，高脂是诱发IR的独立危险因素之一。长期高脂饮食或短期脂肪酸输入导致人或动物骨骼肌线粒体相关蛋白表达变化和功能异常。老年人、2型糖尿病患者、2型糖尿病一级亲属的骨骼肌线粒体代谢能力下降，而且胰岛素抵抗个体线粒体代谢的标志物的表达已经发生改变、出现线粒体功能下降，导致肥胖和脂质堆积，所以线粒体代谢的标志物在胰岛素抵抗和2型糖尿病发病机制中扮演重要作用。由此可见，骨骼肌线粒体功能紊乱可能是导致IR的一个重要原因，但具体机制尚不清楚。老年人易发生的IR可能与肌肉细胞内的线粒体作用减退或缺陷有关。过氧化物酶

5、体增生物激活受体7共激活因子let(peroxisomeprolife．rator．activatedreceptor7coactivatorlot，PGC．1ot)，是一种核转录共激活因子，可调节线粒体生物发生、糖代谢、脂肪酸氧化、胰岛素分泌等诸多生物过程。线粒体融合蛋白2(mitofusin2，Mfn2)，不仅促进线粒体中文摘要的融合，维持线粒体结构完整性，而且还参与线粒体的代谢调节。核呼吸因子．1(nuclearrespiratoryfactor．1，NRF．1)是一种由核基因组编码的，对线粒体基因组表达的复制转录和翻译过程中重要的酶及蛋白因子起调控作用，对维持线粒体结构与功能发

6、挥重要作用。PGC．10t作为转录共激活因子可以调节Mfn2的表达和NRF．1的转录。因此，骨骼肌线粒体相关因子PGC．10t、Mfn2和NRF．1的表达异常可能导致骨骼肌线粒体形态和功能的改变，其中PGC．10t在线粒体功能和胰岛素抵抗中的作用成为近年来研究的热点。研究发现高117I起骨骼肌线粒体相关蛋白PGC．10t，Mfn2、NRF．1表达下降，同时伴有胰岛素信号通路相关蛋白的表达异常及胰岛素抵抗，说明骨骼肌线粒体功能和胰岛素抵抗关系密切，而且PGC．Ice可能在调控线粒体功能和胰岛素抵抗方面发挥重要作用。目前假说认为血中FFA升高或上述各种原因导致的线粒体功能异常均影响了脂肪酸

7、进入线粒体的氧化过程，从而导致长链乙酰辅酶A(10ng．chainfattyacylcoenzymeA，LCACoA)的堆积，甘油二酯(diacylglycerol，DAG)生成增加，激活蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)，进而抑制胰岛素受体底物．1(insulinreceptorsubstrate．1IRS．1)活性，干扰胰岛素信号传导系统，减低葡萄糖的转运，导致胰岛素抵抗的形成。PGC．10t作为重要的核转录共激活因子是否在