药物毒理学绪论

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1、第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drugtoxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。®是研究药物对生命有机体有害作用的科学®是毒理学的分支学科之一®是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。第一节毒理学概述毒理学(toxicology)：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机

2、制、危险度评价和危险度管理的科学。一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学®萌芽5000前(3000-2000B.C)，有文字记载约3500年历史。®最早的毒物研究开始于1500B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。®公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。®我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。(

3、二)启蒙时代毒理学®产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学®产业革命后(19世纪)11工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三)现代毒理学®二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。®20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。®20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强®20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。1.现代毒

4、理学特点：®研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。®研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。®在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。®趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切。®学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展。2、众多学科交叉渗透3、从高度综合到高度分化4、新技术新方法在毒理学研究的应用基因组学、蛋白质组学的原理和技术的发展和应用，为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特生物标志物的研究和确定，为工业毒物、药物、环境

5、毒物的危险度评价提供了工具。5.系统毒理学人类基因组计划(HGP,1990启动)环境基因组计划(EGP,1998启动)毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)系统毒理学(Systemstoxicology,2002)……11二、毒物（toxicant）1.定义：毒物（toxicant/poison）：指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。三、毒物的分类毒物：人工制造的毒素：天然产生的四、毒性（Toxic

6、ity）泛指药物或其他物质对人体的毒害作用。物质是否有毒性及毒性的高低,与药物的剂量和疗程有关。1、剂量-效应关系(量效关系）指在一定范围内同一药物的剂量（或浓度）增加或减少时药物效应也相应增加或减少，简称量效关系。包括：剂量-量反应关系剂量-质反应关系量反应：毒性效应用具体数字或最大反应的百分率表示，称作量反应，有强度和性质的差别。如心率（次/分）、血压（mmHg)等。质反应：毒性效应以阳性或阴性（全或无）表示者，称为质反应，如生存或死亡、惊厥或不惊厥。没有强度的差别，不能以具体的数值表示。其大

7、小是以一组受试者正性反应(或负性反应)出现的个数或百分率表示。2、化学物质毒性比较多种比较指标：半数致死量(LD50)半数中毒量(TD50)半数有效量(ED50)……多种比较参数：治疗指数(therapeuticindex,TI）药物的LD50和ED50的比值称为治疗指数(therapeuticindex,TI11），用以表示药物的安全性。TI=LD50/ED50此值越大越安全。治疗指数一般由动物试验中获得，多认为新药的TI大于5具有价值。但

8、治疗指数（TI）评价药物安全性的可靠性如何？（参见P4

9、）.TI不够完善，没有考虑药物疗效和毒效应剂量-反应关系的斜率，故仅用TI用于评价药物安全性具有不完全可靠性。a.如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线一致时，则治疗指数相等的药物安全性相同，治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全；b.如果药物的剂量-效应曲线与剂量-死亡曲线不一致时，斜率较小的有效曲线在接近最大有效量时，有可能已经落完全在最小致死剂量范围内。所以仅仅用TI评价药物安全性具有不完全可靠性。

10、更好的评价药物安全性的指标：安全范围（marginofsafety,M