新药物治疗心衰

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1、新药物治疗心衰临床4班李冉金星星柏露顾航宇朱怡潘凌霄目前绝大多数的针对心衰的药理研究和临床治疗都主要集中在细胞表面受体或者细胞内盐皮质激素受体上。细胞内信号通路关键靶点为心衰的药物发展提供了新的方向。最近DNA微型阵列和蛋白组学技术可以探测心肌细胞基因表达和蛋白质合成的改变，因此也被大规模应用于试验和临床心衰的研究。一、心肌细胞靶点左心室重构是心肌细胞对于负荷改变而产生应答的核心步骤。特别地，心室重构包括容积、几何构型、大小以及外形的改变。随着重构的发展，会最终导致心衰并且重构的程度与临床预后相关。心室重构包括一系列细胞和生化过程，包括肥大，纤维变性，收缩

2、偶联的兴奋性、凋亡，细胞代谢以及异常的电生理。这些改变屮的任何一个都可以作为治疗的靶点并在很多情况下衍生出新的治疗方法，如实验性的转基因，基因敲除以及药理方法等已经在研究屮。心肌月巴大在心肌细胞损伤到心衰的过程中，心肌细胞也经历了对室壁压增大而肥大代偿到最终的失代偿的过程。从心肌细胞的水平上看，最初的应答是心肌细胞宽度变宽，随之是长度的变长，导致长度和宽度比例不合适，并且还有复杂的信号通路的改变而造成肥大。心肌肥大最关键的刺激包括血管紧张素II和去甲肾上腺素，所以就很好理解使用RAAS和肾上腺能神经系统拮抗剂的作用。虽然小分子的抑制剂对于一些其他造成心肌细

3、胞肥大的信号通路有效，但是这类药物因为它们对心肌细胞的阻滞缺乏选择性和药物毒性使其应用有限。例如，使用环胞霉素A抑制钙调神经磷酸酶，以及使用雷帕霉素会造成纤维变性。对微小差别的细致了解可以使得特别针对促心肌肥大的治疗得到发展，虽然它们的功效尚待评价。心肌细胞纤维变性和基质重构在心肌肥人的发展过程川，人们C经认识到细胞外基质结构的改变。特别是胶原和心肌纤维的合成导致舒张紧张度增加，并伴有在细胞外皋质金属蛋白酶的作用下造成的细胞外基质降解。病理性的纤维变性一直作为药物治疗心衰的关键靶点。心衰公认的治疗方法中，RAAS阻滞剂如ACERARB,以及特别是醛固酮受体

4、拮抗剂,都证明可以间接通过改变血流动力学和直接作用于胶原合成而减轻病理性的纤维变性。类似地，0受体阻滞剂也被证实在一些条件有对抗纤维变性的作用。许多促纤维变性作用受到其他生长因子和细胞因子的作用，如TGFp,IFNy和TGFe最近一些新的抗纤维变性药物也在迅速发展，如曲尼司特(tranilast)o曲尼司特在PERSTO对防止经皮冠状动脉球囊成型手术再狭窄的研究中并不满意。然而，曲尼司特在一些动物模型中被证明确有抗纤维变性的作用，包括在Ren-2糖尿病心肌病模型和结扎造成心室后壁梗死的模型。在这一类动物模型屮，减少纤维变性能够改善心室功能。其他抗纤维变性的

5、方法现在也正在研究中，如伊马替尼(imatinib),它能阻滞酪氨酸激酶通路受体。对这类药物的考虑主要基于其可以抑制与心室重构有关的TGFp和结缔组织生长因子信号通路。然而,最近的结果显示伊马替尼因阻滞c-ABL造成心肌病。诸如p30MAP激酶和蛋白激酶C(PKC)等一类激酶能够调控一些促炎细胞因子的作用。P38的抑制剂RWJ-67657被证实在结扎造成心肌梗死的小鼠模型屮有减轻心肌重构和病理性纤维变性的作用。事实上，此类药物同时在非心血管疾病(如类风湿性关节炎和C「oh”sdisease)和心血管疾病(如动脉粥样硬化)的患者中进行临床试验。一些针对关键的

6、循环神经激素的治疗方法是基于对MMP的抑制可以很好的控制心脏重构，这其中蛋白激酶邙(PKCp)是一个诱人的方向。然而，尽管在动物模型中效果不错，但是最近对心肌梗死病人口服MMP抑制剂PG-116800的大规模试验表明，这并不能阻止左心室重构。细胞因子、炎症与心力衰竭：在心衰过程中，一系列的炎症细胞因子的浓度都发生了变化，包插TNFa、多种白细胞介素和其它如C反应蛋白等许多促炎状态的标记物。虽然证实血浆TNFa和心衰的严重程度相关，而且在严重的扩张性心肌病中有心肌特异性的TNFait表达，但是试验表明TNFa的拮抗剂在治疗心衰上是不理想的。尽管如此，在慢性心

7、衰的治疗中利用免疫调节的策略仍在持续进行。一种策略是要想有效对抗心衰，治疗需要更广泛地抑制心衰过程屮促炎免疫的激活。这样，静脉内免疫球蛋白(IVIG)提供了缓冲对抗免疫激活的丰富来源。试验证明利用IVIG治疗的心衰患者心肌的射血分数相对于安慰剂组有所提高。然而一个对新近发作的扩张性心肌病患者的研究乂否定了这种效应。另有研究将血液暴露于体外氧化应激然后回输，循环中也就诱导出了抗炎细胞因子，但其对于能否延长运动吋间的二期临床试验没有达到预期结果。心肌收缩力：心肌收缩力降低是衰竭心肌的核心特征，异常的细胞内钙调节是导致收缩力降低的一个主要因素。英关键原因一是蛋白

8、激酶A介导的Ryanodine受体的高磷酸化，它导致舒张期钙的渗漏