药物对机体的作用药效学

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1、第二章药物对机体的作用-药效学药物的基本作用药物不产生新功能药物只能通过调节机体组织器官原有的生理、生化功能而发挥作用药物的基本作用：兴奋和抑制使原有的功能水平升高——兴奋使原有的功能水平降低——抑制药物的作用与效应(Actionvs.Effect)action=howthedrugworks(初始作用)usuallybyenhancingorinhibitingcellfunctioneffect=consequenceofdrugactiononbodyExample:阿斯匹林作用抑制前列腺素合成酶效应解热&镇痛在不同作用水

2、平上可能表现出不同的兴奋与抑制药物作用的选择性Selectivity:药物只作用于特定的靶点或靶器官的程度取决于：亲和力与反应性选择性高:作用更精确，副作用更少药-靶结合的能力结合后引起产生的能力治疗作用（therapeuticaction)对因治疗对症治疗(补充治疗)不良反应(Adversedrugreaction,ADR)与用药目的无关，并造成对病人不利的反应。药物作用的两重性1副作用(sideeffect,副反应，sidereaction)在治疗剂量时，出现与治疗目的无关的不适反应.2毒性反应(toxicreaction)剂量

3、过大或蓄积过多发生的危害性反应3后遗效应(residualeffect)停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时仍残存的生物效应4停药反应(withdrawalreaction,反跳,reboundreaction)停药以后原有疾病加重5变态反应(过敏反应，allergicreaction)机体受药物刺激后发生的异常的免疫反应。（与原有效应、剂量无关）特异质反应(idiosyncrasy)与遗传有关，反应性质可能与常人不同(与原有效应、剂量有关)受体理论受体(receptor)：存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质，能识别、传递

4、信息并引起效应的细胞成分。配体(ligand)内源性—神经递质、激素等外源性—药物第四节药物与受体能与受体特异性结合的物质受体认定所需特征饱和性（数量有限）特异性（专一对象）可逆性（结合可解离、可置换）高亲和力（内源性配体生理浓度）结构专一性（对配体有高度识别力）立体选择性（构象要求严格，光学异构体差异大）区域分布性（不同组织不同区域，分布不同）亚细胞或分子特性（亚型）配体结合试验资料与药理活性相关性生物体存在内源性配体1878年Langley提出受体物质1909年Ehrlich提出Receptor1933年Clark：提出占领学说

5、，之后Ariens进行修正提出内在活性概念，出现速率学说、二态学说、第二信使学说70年代：电鳐电器官中分离出Ach受体80~90年代：分子水平纯化→分子克隆化→AA序列→受体构型的确定→测定功能区段→重组入细胞膜→发展成受体药理学受体理论的发展配体受体结合：化学性构象互补相互吸引（范德华力、离子键、氢键、共价键）配体-受体复合物传递信号，引起生理生化效应受体及亚型的命名已知内源性配体：按特异配体命名（组胺受体）尚不知内源性配体：按相关研究药物命名（阿片受体）亚型：用字母和阿拉伯数字命名受体存在部位分类：细胞膜受体Ach、adr、DA

6、、His、阿片、胰岛素受体等胞浆受体肾上腺皮质激素、性激素等胞核受体甲状腺素受体信号转导方式等分类离子通道关联受体G蛋白偶联受体酪氨酸激酶活性相关受体基因调节表达受体激动药结合区域膜外膜内激动药结合区域Ligand-gatedionchannelreceptorsG蛋白偶联CN激动药结合区域膜外膜内G-proteincoupledrecptors激动药结合区域膜外膜内催化结构区域Tyrosinekinase-linkedreceptor激动药结合区域膜外膜内DNA结合区域转录激活区域载体+药物载体-药物复合物载体+药物载体Intra

7、cellularreceptors(核受体)第二信使：cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、cGMP等亚型的分布和特殊功能一细胞多种受体一药物多受体作用突触前膜和突触后膜分布(反馈调节)调节：与配体作用过程中相关数目和亲和力变化称受体调节下调（衰减性调节、耐受）和上调（上增性调节、反跳）同种调节：配体使自身受体变化异种调节：配体对其他受体进行调节受体学说从锁钥假说发展而来占领学说药效与药物占领受体数成正比，可逆，药浓度与效应服从质量作用定律（1937）备用受体学说亲和力和内在活性，占领部分受体可发挥最大效应，其余为储备受体，被占而无效的为静

8、息受体（1950年代）速率学说结合速率常数k1和解离速率常数k2间的平衡（1961）变构学说静息态和活化态间的互变，药物分子的诱导契合能动受体学说受体本身的数目和亲和力也会发生变化药效学概述药物亲和力内在活性表现激动剂有强受体兴奋阻断