vegf和ang在新生鼠高氧肺损伤的表达及相关机制研究

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1、南方医科大学2010级博士学位论文VEGF和Ang在新生鼠高氧肺损伤的表达及相关机制研究ExpressionsandmechanismsofVEGFandAnginmodelratswithlunginjuryofhyperoxia课题来源：2012年广州市卫生医药卫生科技项目(20121A011067)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次王玲封志纯教授儿科学在职博士博士研究生所在学院第二临床医学珠江医院2013年5月20日广州J㈣必博士学位论文VEGF和Ang在新生鼠高氧肺损伤的表达及相关机制研究博士研究生：王玲指导教师：封志纯教授摘要研究背景

2、支气管肺发育不良(Bronchopulmonarydysplasia，BPD)是早产儿生后由于急性呼吸窘迫长期应用高浓度氧气和呼吸机辅助通气治疗后的一种慢性肺部疾病，常常引起严重并发症，导致患儿长期依赖氧气，存活患儿常伴随有慢性肺功能障碍和气体交换障碍，易发生呼吸道感染、精神与运动发育落后及喂养困难等，后期可出现运动障碍、脑瘫、听力丧失等残疾，严重影响患儿生存质量⋯。近年来遗传生殖工程技术迅速发展，试管婴儿、多胞胎比例明显增加，以及环境因素及其他多种原因，随之不可避免的早产儿尤其是超早产儿明显增多，临床上机械通气和肺表面活性物质的广泛应用，早产儿救治水

3、平和管理技术的日益提高，目前极低体重儿和超低出生体重儿的存活率有了显著改善，随之而来的幸存者常见肺部并发症BPD的发病率必然呈现逐渐上升的趋势，从而BPD成为新生儿重症监护病房(NeonatalIntensiveCareUnit，NICU)所面临的最常见而又最为棘手的问题之一，也是婴幼儿时期最常见的慢性呼吸系统疾病，严重影响早产儿的存活率和生活质量。由于BPD的定义和诊断标准方面没有完全统一，国内外对BPD的发病率报道不一。目前BPD多见于极不成熟早产儿。Stevenson报道在体重不足10009的早产儿中，其发病率高达30％【2]。因此，目前BPD的

4、早期诊治和预防己成为临床上一个十分重要的课题，其早期干预及治疗意义重摘要大。鉴于BPD患几有较高的入院率与死亡率，其确切致病因素及致病机理尚未完全明了，故而其发病机制、预防和治疗方法的研究一直是新生几医学和呼吸病学的热点。但目前BPD尚缺乏有效的预防措施，有部分患儿治疗效果不佳，长期不能脱氧，常因反复感染而死亡，后期生活质量不高，因此对此进行研究，探索有效的预防和治疗措施，寻找有效的早期干预及治疗途径意义重大，将有助于减少儿童致残率，提高患儿存活率和生活质量。研究发现机械通气和高浓度氧气可使早产狒狒和羊的肺泡面积明显减少，肺血管出现形态异常改变，严重减

5、少肺泡数量，阻碍肺泡和肺血管的发育。且早产儿肺泡化未完成，肺表面活性物质(pulmonarysurfactant，PS)系统和内源性抗过氧化酶(过氧化歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶、催化酶等)系统发育不成熟，其活性相对缺陷，更容易导致过氧化损害，使用高浓度氧气的BPD早产儿可出现更持续的肺部疾病，使囊泡阶段的肺发育停滞【3】。同时高氧肺损伤后肺部白细胞、巨噬细胞渗出增加，许多的促炎症细胞因子(白细胞介素．1、6、8，肿瘤坏死因子d，血小板活化因子等)和趋炎因子释放，炎症形成了BPD的中心，限制了出生后肺泡、小呼吸道和小血管的发育，抑制出生后的肺泡化，从而导致

6、肺发育停滞14]。BPD的发病机制较为复杂，其确切致病因素及致病机理目前尚未完全明了，其高危致病因素主要包括：长时间高浓度吸氧导致氧中毒，呼吸机辅助机械通气引起的气压伤和容量伤，早产JI,H市发育的不成熟，感染炎症所导致的肺损伤，以及遗传因素等。其中肺发育的不成熟和氧中毒是最关键的致病因素。在医学界已经得到普遍认同，吸入高浓度氧是引起早产儿BPD的主要原因之一。国内外研究认为肺发育停滞是其主要的病理改变【5]。既往BPD的发病机制的报道多着重于肺泡化障碍的机制研究，然而肺发育包括肺泡发育和血管发育两个方面，肺发育阶段肺泡分化的同时微血管网同步扩展，形成

7、有效的气血交换屏障。越来越多的证据表明肺血管在发育过程中主动促进肺泡的正常生长，并且在生后参与对肺泡结构的维持。血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor，博士学位论文VEGF)和血管生成素(Angiopoietin，Ang)是肺发育过程中肺血管发育最重要的两种因子。VEGF是一种多功能的细胞因子，是整个胚胎期、胎儿期和生后肺血管生长与维持的最有力和最关键的调节因子，并参与了新生儿高氧肺损伤的发生。Ang是特异性作用于血管内皮的血管生长因子。VEGF主要作用于肺血管形成的早期，促进原始血管网的形成；Ang一1作用于

8、肺血管重建、塑形，促进成熟而有空间结构的血管网的形成。动物实验表明VEGF和Ang可能具有协同