抗血吸虫化合物的合成与活性化合物的作用机制研究

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1、硕士学位论文论文题目抗血吸虫化合物的合成与活性化合物的作用机制研究研究生姓名王志霞指导教师姓名乔春华专业名称药物化学研究方向药物合成论文提交日期2013年5月抗血吸虫化合物的合成与活性化合物的作用机制研究中文摘要抗血吸虫化合物的合成与活性化合物的作用机制研究中文摘要血吸虫病是全世界流行最广、危害人民健康最严重的寄生虫病之一。流行于76个国家和地区。2010年据世界卫生组织统计，目前仍有7亿人居住在血吸虫感染地区，约2.3亿人感需要接受抗血吸虫药物的治疗。在我国，日本血吸虫病是分布最广危害最严重的血吸虫病。吡喹酮是世界卫生组织推荐的治疗血吸虫病的首选药物。自上市以来，该药物

2、的应用使许多血吸虫病患者受益。但是，吡喹酮具有代谢稳定性差的缺点；同时，近年来出现了对吡喹酮敏感性降低或具有抗性的血吸虫株的报道。因此，现在开始有实验室对其进行了结构改造，试图能够发现更好的抗血虫病的药物。本实验室前期研究发现10-羟基吡喹酮在体外具有与吡喹酮相当的抗血吸虫成虫作用，且对童虫也有良好的杀虫效果。本论文继续对吡喹酮进行构效关系研究。本论文主要包括三个部分：第一部分：吡喹酮芳香环的设计与合成。共设计合成了10个目标化合物，并对其进行了氢谱、碳谱和质谱的表征。尝试了用吡啶环代替吡喹酮合成研究，但是未得到最终的目标化合物，尚需进行个别步骤合成条件或合成路线优化的进

3、一步研究。第二部分：目标化合物的抗血吸虫药理活性研究。本文对上述10个目标化合物进行了体外和体内抗血吸虫成虫、童虫的药理活性评价。药理数据显示，化合物20c（8-溴-吡喹酮）表现出了较好的体外体内抗血吸虫成虫活性；化合物24（10-乙酰氧基-吡喹酮）具有较好的体外抗日本血吸虫童虫的活性。第三部分，本文对DW-3-15（青蒿琥酯与吡喹酮偶联）一种具有很好杀灭童虫、成虫效果的化合物进行了药物作用机制研究。关键词：吡喹酮衍生物；芳香环改造；抗血吸虫药理；作用机制作者：王志霞指导老师：乔春华教授I英文摘要抗血吸虫化合物的合成与活性化合物的作用机制研究PraziquantelDer

4、ivativeswithAnti-SchistosomalActivity:AromaticRingModificationandMechanismStudyAbstractSchistosomiasisisoneofthemostprevalentandseriousparasiticdiseasesintheworld.Itisepidemicin76countriesandregions.AccordingtotheWorldHealthOrganization(WHO)report,therearestill700millionpeoplelivinginschi

5、stosomeinfectedareain2010,andnearly230millionpatientsneedtobetreated.InChina,Schistosomiasisjaponicaisthemostseriousparasiticdisease.ApprovedbyWHOinthe1970s,praziquantel(PZQ)isthedrugofthechoicefortheschistosomiasistreatment.However,PZQsuffersfrommetabolicunstabilitydrawback.Recently,schi

6、stosomespeciesoflowPZQsensitivitywerediscoveredandreported.There,manyresearchgroupsdevotedtomodifythestructureofPZQwiththehopetoimprovethecompoundantischistosomalactivity.Preveiously,wehaveidentified10-hydroxylpraziquantelwithcomparablewormkillingactivitytopraziquentelinvitro.Thepurposeof

7、thisresearchistocontinueourstudyonantischistosomalcompounds.Thisthesisincludesthreesections.ThefirstsectionisthedesignandsynthesisstudyonthearomaticringofPZQ.Wehavedesignedandsynthetized10targetedcompounds,thestructuresofthesecompounds113havebeenconfirmedbyHNMR,CNMR