pj-34对心肌缺血再灌注损伤保护作用及其抗氧化应激损伤机制的研究

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1、浙江大学博士学位论文中文摘要PJ．34对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其抗氧化应激损伤的机制研究浙江大学医学院专业内科学(心血管病学)’●．博士研究生张昱一．导师陈鹏教授中文摘要．第一部分：PJ．34对离体大鼠心脏缺血再灌注损伤的保护作用基本背景：缺血性心脏病是严重威胁人类健康的常见疾病，再灌注治疗(包括药物溶栓、经皮冠状动脉腔内血管成形术+支架植入术和冠状动脉旁路移植术等)能有效恢复缺血心肌组织的血供和营养支持，是目前广泛开展的治疗心肌缺血和梗死的主要临床策略。但是，传统的再灌注治疗在恢复心肌供血的同时，也带来了新的

2、潜在威胁，即心肌的缺血再灌注损伤。心肌缺血再灌注损伤是缺血性心脏病再灌注治疗的主要伴发病理损伤过程，是指缺血心肌组织在恢复血液再供应后，不仅未能减轻原先缺血所带来的损伤，反而加重了其损伤程度甚至导致心肌细胞不可逆死亡的病理过程。临床上常表现为再灌注性心律失常及由于心肌顿抑所造成的心功能的持续性低下。随着再灌注治疗在缺血性心脏病治疗领域的普及，心肌缺血再灌注损伤的危害性和对预后的影响也日益凸显。如何在最大程度上减轻复灌心肌的再灌注损伤，已成为临床上广泛关注的热点。心肌缺血再灌注治疗的发病机制与诸多因素相关，其中最主要的是

3、由于自由Ⅱ浙江大学博士学位论文中文摘要基的产生过多所引起的氧化应激损伤和细胞内的钙超载所造成的直接细胞损伤。目前研究已发现，包括缺血预处理、药物预处理、缺血后处理、药物后处理以及缺血旁处理等方法都对心肌的再灌注损伤有一定的保护作用。药物后处理由于其操作简便，．实施时间易于掌握且作用靶点明确。在临床有有较高的使用价值。P—6d冲．1(Poly(ADP．曲ose)Polymerase一1)，即多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶．1，是存在于真核细胞细胞核内的主要其DNA损伤监测和修复作用蛋白酶，在心肌细胞中高表达。已有研究也表明，黼

4、．1在细胞的能量代谢和死亡诱导过程中发挥着非常重要的作月k．而其抑制剂具有潜在的细胞保护功能。．．．实验目的：在本研究中，我们应用Langendom离体心脏灌流系统构建大鼠全心缺血再灌注模型，并给予P—6时．1的特异性抑制剂PJ．34后处理，来观察其对缺血再灌注损伤的心肌是否具有保护作用，并初步探讨其可能的作用机制．实验方法：利用LaIlgendorl3F离体心脏灌流系统成功构建大鼠全心缺血再灌注损伤模型。实验用SD大鼠随机分为正常对照组(Con加1)，缺血再灌注组(I瓜)和缺血再灌注+PJ．34处理组(I／lHPJ．

5、34)。对于各组离体大鼠心脏，给予氧饱和的K．H液灌流3oI】[1i11，使心脏活动达到相对平衡稳定后。Con仃01组继续给予K．H液灌注150min直至实验结束；I瓜组停灌K．H液30mill后，继续给予K-H液再灌注2h；I依+PJ．34组停灌30II血后，继以混合有浓度为3m舭的PJ一34的K-H液复灌2h。分别用：(1)比色法测定各组离体心脏再灌注不同时间点(5miIl，10miIl，20miIl，40m洫)漏出液中乳酸脱氢酶(LDH)含量；(2)M1vr法测各组心肌组织活性；(3)TTC法测各组心肌梗死面积；

6、(4)H&E染色法观察各组心肌组织病理形态学改变；(5)Medlab生物信号采集处理系统测定各组心脏再灌注期不同时闻点(5min，10I血，20I血，40miIl，60血)的血流动力学指标(LvDP，LVEDP，+dp／dtrn戕，III浙江大学博士学位论文中文摘要·dp／dtm戤)；(6)丙二醛(MDA)测定法间接评估心肌氧化应激损伤程度。实验结果：●’、(1)PJ．34后处理显著减少了缺血心肌再灌注期各个时间点(5IIlin，10miIl，20miIl，40mill)漏出液中的LDH含量；(2)PJ．34后处理显著

7、改善了缺血再灌注损伤心肌细胞的活性；(3)PJ．34后处理显著减少了缺血再灌注损伤的心肌梗死面积；(4)PJ．34后处理减轻了因缺血再灌注损伤所造成的心肌组织病理形态学改变。后处理组的心肌细胞肿胀程度和炎症细胞浸润程度均较单纯缺血再灌注组为轻；(5)PJ．34后处理显著改善了缺血再灌注损伤所引起的心脏血流动力学异常：①改善了代表心肌收缩功能的指标LVDP和+dp／dtm觚在再灌注期间的恢复情况(5min，10m．m，20m．m，40miIl，60mill)；改善了代表心肌舒张功能的指标LVEDP和．dp／dtm默在再灌

8、注期间的恢复情况(5miIl，10miIl，20miIl，40miIl，60min)。(6)PJ．34后处理显著降低了缺血再灌注心肌中MDA的水平，从而间接反映后处理后心肌细胞氧化应激损伤程度的降低。实验结论：PJ．34后处理显著改善了心肌的缺血再灌注损伤，其对心肌缺血再灌注损伤的保护作用可能是通过减轻心肌细胞氧化应激损伤而起效的