梓醇对大鼠阿霉素心肌损伤的保护作用及其抗氧化机制研究

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1、梓醇对大鼠阿霉素心肌损伤的保护作用及其抗氧化机制研究【关键词】梓醇;心肌损伤;氧自由基;抗氧化;阿霉素 阿霉素(adriamycin,ADR)是疗效肯定的抗肿瘤药,但临床和实验发现长期使用可产生严重的心脏毒性,其机制之一是阿霉素产生自由基导致心肌损伤[1]。梓醇(catalpol)为一种环烯醚萜类小分子化合物,富含于中药地黄中,动物实验证实其具有拮抗细胞凋亡、抗炎、抗氧化应激等多种生物学作用[2~5]。已有研究表明梓醇可抑制氧化应激引起的PC12细胞损伤,对神经系统具有保护作用[6],但梓醇对氧化应激引起的心脏损伤未见报道。鉴于阿

2、霉素的毒性是其产生自由基致使心肌损伤这一机制,本实验研究梓醇通过其抗氧化作用对阿霉素心肌病的保护作用。通过测定大鼠血清中乳酸脱氢酶(LDH),谷草转氨酶(AST),肌酸激酶(CK)的活性,心肌组织中的超氧化物歧化酶(SOD),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性以及脂质过氧化物(MDA)含量,以探讨梓醇对ADR所致大鼠心脏毒性的保护作用,从而进一步证实梓醇通过清除和抑制自由基而保护心肌组织。  1材料  梓醇(catalpol)购自中国药品生物制品检定所;SD大鼠由辽宁医学院动物中心提供,雄雌各半,体质量(220±20)g;A

3、DR为浙江海正药业股份有限公司生产,用前生理盐水配成所需浓度。LDH,AST,CK试剂盒由北京中生试剂厂提供,在CB171,TRACE半自动生化分析仪中检测。SOD,GSH-Px及MDA测定试剂盒购自南京建成生物工程研究所;蛋白质测定用考马斯亮蓝法,所用仪器为日立721型分光光度计。  2方法  2.1给药方案大鼠50只,随机分为5组,每组10只。正常对照组,ip等体积生理盐水;ADR组:腹腔注射ADR,每次2.5mg/kg,4次/周,连续2周,累积剂量为20mg/kg[7];其余3组为ADR+梓醇合用组:ADR剂量同ADR组,A

4、DR+梓醇2,5,10mg/kg组。梓醇按上述剂量,用生理盐水配制相应浓度,于给予ADR前1周给药,每天1次ip给药,共计20d。  2.2血清中LDH、AST、CK的测定于最后一次给梓醇24h后,实验鼠用氨基甲酸乙酯麻醉(1g/kg),颈动脉取血,分离血清,冰箱保存,24h内于自动生化分析仪上测定LDH,AST,CK活性。  2.3心肌中SOD活性、GSH-Px活性、MDA含量的测定采血后大鼠解剖,立即取心尖部肌肉,以0.15mol/LKCl为介质,于玻璃研磨器中制成10%匀浆,冷冻离心(0~4℃,4000r/min)10min

5、,取上清液测定蛋白质后按试剂盒说明分别测定SOD活性、GSH-Px活性及MDA含量。  2.4统计学分析数据均以±s表示,采用SPSS13.0统计软件进行单因素方差分析及LSD法进行统计学处理,认为P<0.05有显著性差异,P<0.01有非常显著性差异。  3结果  3.1梓醇对心肌LDH、AST、CK活性影响见表1。显示ADR组LDH、AST、CK活性均比正常对照组高(P<0.01),说明该剂量已对大鼠心脏构成损伤,“心肌酶谱”大量外流。梓醇干预后“心肌酶谱”逐渐回落,存在剂量依赖性,显示了梓醇保护心脏的保护作

6、用 表1梓醇对给予ADR后大鼠血清中LDH、AST、CK活性的影响  3.2梓醇对心肌SOD活性、GSH-Px活性、MDA含量的影响见表2。显示ADR组SOD、GSH-Px活性下降(P<0.01),MDA含量上升(P<0.01),说明ADR通过生物转化生成超生理量的自由基,消耗了自由基清除酶,使酶含量降低,自由基清除障碍,过氧化反应增强,攻击膜结构,产生大量的MDA,因而其含量上升。当动物给予梓醇后情况向相反方向转化,SOD、GSH-Px逐渐上升,MDA含量回落,说明梓醇通过清除自由基,抑制过氧化反应,从而提高自由基清

7、除酶活性。  4讨论  ADR对心脏的毒性作用主要是ADR的醌结构在心肌中经黄素脱氢酶和含蛋白系统电子传递,与分子氧反应产生半醌自由基和超氧阴离子(O-2·)、羟自由基(·OH)等[8]。这些自由基引发细胞膜过氧化反应,使蛋白和磷脂之间发生交联,改变膜结构。有报道证实ADR中毒大鼠心肌病理切片显示心肌细胞明显浊肿,胞浆质空泡变性,间质明显充血水肿及横纵纹不清等[9]。本研究表明随着ADR在动物体内累积,心脏损伤加重,细胞内成分大量外漏及脂质过氧化物生成。ADR组的LDH,AST,CK均较对照组为高(表1),显示了ADR的毒性作用。

8、当给予动物梓醇时,情况发生逆转化,随着梓醇给予量的增加,LDH,AST,CK回落,说明细胞膜得到了修补,外漏减少,显示了梓醇的抗氧化及保护心脏作用。尽管LDH,AST,CK可来自各种组织,当同时测定血清3种酶活性,在一定程度上反映心脏受损程度,因此

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