吉非替尼治疗nsclc脑转移的研究进展v6

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1、吉非替尼治疗NSCLC脑转移研究进展审批号：89221.022NSCLC脑转移治疗现状•所有NSCLC患者中约30-50%有脑转移1•尤其在腺癌患者中2•NSCLC脑转移患者的生存状况：•严重影响患者的生活质量1•预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法2•目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物，EGFR-TKI被证实对于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效3中位OS(月)不治疗<3WBRT(标准治疗)3-6化疗3-6WBRT+化疗7.6-81.NCCNNSCLCguideline2013.v1.2.ZengYD,et

2、al.AsianPacificiJCancerPrev2012;13:909-914.3.SoffiettiR,etal.CurrOpinOncol2012;24:679–86.主要内容吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础吉非替尼治疗NSCLC脑转移的临床应用小分子TKI能够透过血脑屏障•毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织•通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障•小分子TKI脂溶性好，能一定比例透过血脑屏障，对于NSCLC脑转移灶有治疗作用Gefitin

3、ib在健康小鼠脑组织中浓度C/C：2%brainlungMckillopD,etal.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.脑转移的发生可改变血脑屏障结构在鼠模型中显示当脑转移瘤直径>0.25mm时血脑屏障通透性增加发生脑转移可能导致血脑屏障的破坏脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？FidlerIJ,etal.LancetOncol,2002,3:53-7.吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高•检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度•通常认为吉非替尼不能大量的1.61.4

4、6通过血脑屏障.在中国的临床实1.4验中,接受每天250mg给药的CSFP=0.0421.2伴脑转移的患者中吉非替尼在通10.95CSF中的通透率约为2%透0.8率•有临床前研究显示，当脑部肿%0.6瘤直径>0.25mm时，脑血管的0.4通透性会增加0.2•该研究显示，伴有脑转移的患0者吉非替尼在CSF中的浓度表伴CNS转移不伴CNS转移现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障。JinZhao,etalClinLungCancer.2013Mar;14(2):188-93.EGFR-TKI可在NSC

5、LC颅内转移灶聚集•造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图：像和头颅MRI图像进行整合：小脑有两个增强信号的转移病灶•小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]-厄洛替尼浓聚•正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚JThoracOncol.2011;6:1287–1289.吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC脑转移患者CSF中浓度对比•日本东京大学医学院的研究：15例EGFR突变的NSCLC脑转移患者EGFR-TKI治疗过程中接受血液和CSF检测66.9±39.0nM2.77±0.45%1

6、.13±0.36%8.2±4.3nM厄洛替尼的脑脊液药物浓度和渗透率显著高于吉非替尼Togashietal.CancerChemotherPharmacol(2012)70:399–405.吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效没有显著差异(G1/3vs.E4/7,Fisher检验,P=1.00)Togashietal.CancerChemotherPharmacol(2012)70:399–405.EGFR-TKI结构和作用机制相似，但药

7、代动力学特性不同ClFONONONNONOONON吉非替尼250mg/day厄罗替尼150mg/day•生物利用度60%•同样的生物利用度59%-•高脂饮食可提高生物利用度至100%吸收不受食物的影响•分布容积：136-232L，远小于吉非替尼•分布容积:1600-1400L且在组织中的分布更少•AUC5.1-5.8ug.h/mL•较高的AUCof15.2ug.h/mL•最大耐受剂量（MTD）–700mg/day-1000mg/day•最大耐受剂量（MTD）–150mg/day吉非替尼与厄洛替尼结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和

8、正常组织中分布浓度不同，其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。吉非替尼在肿瘤组织中的药物浓度更高，且毒性更小。吉非替尼有富集于肿瘤组织的药代动力学特性•研究方法：小鼠移植瘤模型，观察使用易瑞沙4小时、12小时后组织分布状态：单剂量多剂