《维生素d、维生素d受体基因多态性与2型糖尿病的关系》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
学校代码１０４５９学号或申请号２０１２１２２７２８７６ＷＶ＾ｋｎ密级鱼丑却Ｗ尖ｆ硕±学位论文维生素Ｄ、维生素Ｄ受体基因多态性与２型糖尿病的芙系作者姓名：赵明旭导师姓冶：己月教授学科口类：医学■专业名称：劳动卫生与环境卫生培养院系：公共卫生学院完成时间；２０１５年６月 Ａ也ｅｓｉｓｓｕｂｍｉｔｔｅｄｔ；ｏＺｈｅｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｇｙｆｏｒｔｈｅｄｅｒｅｅｏｆＭａｓｔｅｒｇＴｙｐｅ２ＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄＶｉｔａｍｉｎＤ，ＶｉｔａｍｉｎＤ民ｅｃｅｐｔ；ｏｒＧｅｎｅＰｏｌｍｏｒｈｉｓｍｓｙｐＢＭｉｎｘｕＺｈａｏｙｇＳｕｅｒｖｉｓｏｒ：Ｐｒｏｆ．ＹｕｅＢａｐＤｅａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｃｃｕａｔｉｏｎａｌａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅｐｐＣｏｌｌｅｅｏｆＴｕｂｌｉｃＨｅａ他ｇｉｍ？Ｉｅ２０１５， 原创性声明，本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中Ｗ明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者日期；年谷月／日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部口或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可Ｗ将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和茫编本学位论文。本人离校后发表、使用学一位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。曰期＂；曰学位论文作者：也明故Ｗ女年＾月ｇ ｍ摘要目的探讨维生素Ｄ和维生素Ｄ受体（ＶｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＫＤｉ？）基因多态性与２－型糖尿病（ｔｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌ加ｓ，Ｔ２ＤＭ，环境交互作用对ｙｐ）的关系Ｗ及基因２型糖尿病发生的影响。旅－，于２０１３２０１３年５根据研究设计，采用病例对照研究方法年１月月在河南省郑州市侯寨乡和焦作市乔庙乡收集２８６例２型糖尿病患者作为Ｔ２ＤＭ组，：１比例选择２８６例与Ｔ２ＤＭ组人群同性别、年龄±５岁然后按１、无相关慢性病的同地区人群为对照组。对两组人群进行问卷调查及体格检查，同时收集空腹静脉血。采用全自动生化分析仪测定血清中总胆固醇、甘油Ｈ醋、高密度脂蛋白水平（ＥｎｚｍｅｌｉｎｋｅｄｉｍｎｕｒａｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａＥＬＩＳＡ）；采用酶联免疫吸附法ｙｙ，测定血清中２５（０Ｈ）Ｄ３和ｌ，２５（ＯＨ）瓜３水平。利用ＴａｑＭａｎ探针法分析化Ｗ基因ｒｓ２１８９４８０和ｒｓ３８４７９８７两个位点的多态性。运用Ｈａｐｌｏ．ｓｔａｔｓ软件包分析单体ＭＤＲ－ｍｕｌｔｉｔｏｒｅｎｓｏｎａｔｒｅｄｕｃｔｏｎ型，采用多因子降维模型（ｆａｃ出ｍｉｌｉｙｉ，分析基因）＝环境交互作用，其余数据采用ＳＰＳＳ２１．０软件分析，检验水准ａ０．０５。结果１．化Ｗ基因多态性与２型糖尿病的关系＝携带ｒｓ２１８９４８０位点纯含基因型ＣＣ（饼？０．４４８，９５％处０．２５６，０．７８６）和＝５８９等位基因Ｃ（〇乂０．巧３，９５％Ｃ／：０．，０．９６２）能降低２型糖尿病的发病风险。＝携带ｒｓ３８４７９８７位点等位基因Ａ（饼？１．４５７，％％Ｃ／：１．０８５１．％７）可能增加２，ｓ２－型糖尿病的发病风险。携带单体型ＣＣ（ｒ１８９４８０ｒｓ３８４７９８７）可能降低２型糖＝？０．７２９５７；０５４３０７８。尿病的发病风险（饼，９％Ｃ．．９），２．７Ｃ平与２血清维生素Ｄｊ型糖尿病Ｔ２ＤＭ组和对照组人群血清２５０ＨＤ３水平分别为３２．巧±３３．１８、％．８７±（）４１．００ｎｇ／ｍｌ，１，２５（０巧２〇３水平分别为３１．０７＋４０．３９、４２．７８±５８．４１ｐｇ／ｍｌ，Ｔ２ＤＭ组人群血清２５（０Ｈ）Ｄ３和１，２５（０Ｈ）２０３水平明显低于对照组，差异有统计学意义＜（分别ｆ０．０５）。Ｉ ＷＦＩＷ基因型进行分层，结果显示Ｔ２ＤＭ組携带ｒｓ２１８９４８０ＣＡ基因型和ｒｓ３８４７９８７ＣＣ基因型人群血清２５（０Ｈ）０３和１，２５（０Ｈ）２０３７ｊＣ平明显低于对照组，差异有统计学意义（分别Ｐ＜〇．〇５）。对体力活动、是否有２型糖尿病家族史分层，Ｔ２ＤＭ组无２型糖尿病家族史人群血清２５（０Ｈ）Ｄ３水平明显低于对照组，差异有统计学意义（Ｐ＜〇．〇５）。轻度体力活动、重度体力活动和无２型糖尿病家族史人群Ｔ２ＤＭ组ｌ，２５（ＯＨ）江）３水平均明显低于对照组，差异有统计学意文（分别ｆ＜０．０５）。３－２．基因环境交互作用对型糖尿病的影响２分析结果显示，ｒｓ１８９４８０、ｒｓ３８４７９８７和体力活动Ｈ者对２型糖尿病的影＝响存在交互作用（饼？２．５３，９５％Ｃ７：１．８１，３．５４）。结论１．ＦｉＷ基因ｒｓ２１８９４８０和ｒｓ３８４７９８７位点多态性与２型糖尿病发病风险相关，上述两个位点单体型ＣＣ与２型糖尿病发病风险降低有关。２．２型糖尿病患者血清维生素Ｄ化（０巧〇３、１，２５（０巧江＞３）水平明显降低。３．ｒｓ２１８９４８０、ｒｓ３８４７９８７和体力活动Ｈ者在２型糖尿病的发生中存在交互作用。２Ｄ关键词：型糖尿病维生素维生素Ｄ受体基因交互作用ＩＩ ＡｂｓｔｒａｃｔＡｂｓｔｒａｃｔＯｂｅｃｔｉｖｅｊＴｈ）ｅａｉｍｏｆｔｈｅｓｔｕｄｗａｓｔ；ｏｅｘｌｏＫｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉａｍｏｎｖｉｔａｍｉ打口ＰＺ欠ｙｐｐｇ，ｅｎｅｏｍｏｒｈｉｓｍｓａｎｄｔｅ２出ａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓＴ２ＤＭａｎｄ化ｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｇｐｌｙｐｙｐ（），ｅｎｅ－ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｇｔｉ打ｔｅｒａｃｔｉｏ打ｏｎＴ２ＤＭ．ＭｅｔｈｏｄｓＡｃａｓｅ－ｃｏｎｔｔｒｏｌｓｔｕｄｙｗａｓｃｏｎｄｕｃｅｄｉｎＨｏｕｚｈａｉｃｏｕｎｔｈｅｎｚｈｏｕｃｉｔａｎｄｙ，ＺｇｙｏｖＱｉａｏｍｉａｏｃｏｕｎｔｙｏｆＪｉａｏｚｕｏｃｉｔｏｆＨｅｎａｎｒｉｎｃｅｆｒｏｍＪａｎｕａｒ化Ｍａ２０１３ｙｐｙｙａｃｃｏｒｄｎｅｓｕｄｄｅｓｉｎＴｏｔａｌｓｗｅｒｅｒｅｉｓｒｏｕｉｇ化ｔｈｔｙ．２８６Ｔ２ＤＭｃａｓｅｃｍ化ｄａＴ２ＤＭｇｇｐａｎｄ２８６ｈｅａｌｔｈｓｕｂｅｃｔｓｗｈｏｗｅｒｅｍａｔｃｈｅｄｗｉｔｈＴ２ＤＭｒｏｕｉｎａｅ±５ｅａｒｓｏｌｄｙｊｇｐｇ（ｙ）ａ打ｄｓｅｘｗｅｒｅｒｅｃｒｕｉｔｅｄ．Ａｌｌｓｕｂｅｃｔｓｗｅｒｅａｃｃｅｔｅｄｕｅ巧ｉｏｎｎａｉｒｅａｎｄｈｙｓｉｃａｌｊｐｑｐｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅｆａｓｔｉｎｂｌｏｏｄｓａｍｌｅｓｗｅｒｅｃｏＵｅｃｔｅｄ．Ｔｈｅ，ｇｐ－ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｓｅｒｕｍｔｏｔａｌｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｔｒｉｌｃｅｒｉｄｅｓｈｉｈｄｅｎｓｉｔｌｉｏｒｏｔｅｉｎ，，ｇｙｇｙｐｐｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙａｕｔｏｍａｔｉｃｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎａｌｙｚｅｒ．Ｓｅｒｕｍ２５（ＯＨ）Ｄ３ａｎｄ１，２５（０Ｈ）２Ｄ３ｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｕｓｉｎｇｅｎｚｙｍｅｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙＥＬＩＳＡ．Ｔｈｅｒｓ２１８９４８０ａｎｄｒｓ３８４７９８７ｏｆＶＤＲｅｎｅｏｌｍｏｒｈｉｓｍｓｗｅｒｅ（）ｇｐｙｐｒｏ－ｇｅ打ｏｔｙｐｅｄｕｓｉｎｇＴａｑＭａｎｐｂｅｓＲｅａｌＴｉｍｅＰＣ民ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ．ＨａｐｌｏｔｙｐｅｗａｓａｎａａｅｕｉｍｅｎｓｉｌｒｅｃｏｎｗａｒｌｙｚｅｄｂｙＨｐｌｏ．Ｓｔａｔｓｐａｃｋａｇ．Ｍｌｔｉｆａｃｔｏｒｄｏｎａｉｔｙｄｕｔｉｓｏｆｔｅ－ＭＤＲｗａｓｕｓｅｄｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｎｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｏｔｈｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ（）ｇａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅＳＰＳＳｓｏｆｔｗａｒｅ，ｖｅｒｓｉｏｎ２１．０．Ａｌｌｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ１；ｅｓｔｓｗｅｒｅ０．０５ａｓａｃｕｔｏｆｆｔ＞ｒｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ１．ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＦＤ及ｅｎｅｏｌｏ＾ｈｉｓｍｓａｎｄＴ２ＤＭ．ｇｐｙｍ＝％％虹ｄｉｖｉｄｕａｌｓｗｉｔｈｒｓ２１８９４８０ＣＣｅ打ｏｔｙｐｅ（Ｏ艮０．４４８，Ｃｌ：０．２５６０．７８６ｇ，）＝ａｎｄａｌｌｅｌｅＣ（ＯＲ０Ｊ５３，９５％ＣＩ：０．５８９，０．９６巧ｍａｙｂｅｒｅｌａｔｅｄ化化ｅｄｅｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆａｓｗｒｓ３８ｒｅａｅｄｔｒｅａｓｅｓＴ２ＤＭ．Ｉ打ｄｉｖｉｄｕｌｉ化４７９８７ａｌｌｅｌｅＡｍａｙｂｅｌｔ化ｈｅｉｎｃｄｒｉｋｏｆＴ２ＤＭＯＲＭ．４５７，％％Ｃｌ：１．０８５ｌ．％７？虹ｄｉｖｉｄｕａｌｓｗｉ１：ｈｈａｌｏｔｅＣＣｍａｂｅ（，）ｐｙｐｙＩＩＩ Ａｂｓｔｒａｃｔ＝ｒｅｌａｔｅｄ化ｔｈｅｄｅｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆＴ２ＤＭ（〇民０．７２９，％％Ｃｌ：０．５４３０．９７８．，）２．Ｖｉｔａｍｉ打ＤｌｅｖｅｌｉｎｓｕｒｕｍａｎｄＴ２ＤＭ．Ｓｓｅｒｕｍ２５（０巧Ｄ３ｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅ３２．３３±３３．１８，３８．８７±４１．００ｎｇ／ｍｌａｎｄｔｈｅｓｅｒｕｍ１，２５０ｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅ３１．０７±４０．３９４２．７８±５８．４１／ｍｌｉｎｃａｓｅｓａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｓ（巧巫３，ｐｇｒｅｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｓｅｒｕｍ２５（０Ｈ）Ｄ３ａｎｄ１，２５（０Ｈ２Ｄ３ｌｅｖｅｌｓｉ打ｃａｓｅｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ）ｏｗｅ＜０＊ｒａｎａｉｎｃｏｎｒｏｌｓ．０ｉｅｓｅｃｔｉｖｅｌ．ｌ化化ｔｔｆ５（ｐｙ）Ｓｅｒｕｍ２５０ＨＤｌｅｖｅｌｓａｎｄ１２５０〇ｌｅｖｅｌｓｉｎＴ２ＤＭｃａｓｅｓｗｉｔｈ（）３，（巧２３ｒｓ２１８９４８０ＣＡｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄｒｓ３８４７９８７ＣＣｇｅｎｏｔｙｐｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｈｅＣＯ打ｏ＊ｌｕｂｅｃａｆｔｅｒｓａｉｆｉｅｄｂＦＤｅｎｏｅｓ戶＜００ｉｅｓｅｃｉｖｅｌｅｒｕｍｔｔｒｓｔｓｔｒｔｊＴ？ｔ．５ｔ．Ｓｊｙｇｙｐ（ｐｙ）２５（ＯＨＤ３ｌｅｖｅｌｓｉｎｃａｓｅｓｗｉｔｈｏｕｔｆａｍｉｌｙｈｉｓｔｏｒｏｆＴ２ＤＭｗｅｒｅｓｉｎｉ行ｃａ打ｔｌｌｏｗｅｒ）ｙｇｙｔｈａｎｔｈｏｓｅｉ打ｃｏｎｔｒｏｌｒｏｕ户＜０．０５ｒｅｓｅｃｔｉｖｅｌａｆｔｅｒｓｔｒａｔｉ行ｅｄｂｆａｍｉｌｈｉｓｔｏｒｏｆｇｐ（ｐｙ）ｙｙｙｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｓｅｒｕｍ１２５０〇ｌｅｖｅｌｓｉｎＴ２ＤＭｒｏｕｗｈｏｗｅｒｅｆｏｒｍｉｌｄ，（巧２３ｇｐｐｈｙｓｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙ，ｈｉｇｈｌｅｖｅｌｓｏｆｐｈｙｓｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄｎｏｆａｍｉｌｙｈｉｓｔｏｒｙｏｆＴ２ＤＭｗｅｒｅｓｉｇ打ｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｃｏｎｔｒｏｌｒｏｕ尸＜０，０５Ｋｓｅｃｔｉｖｅｌ，ｇｐ（ｐｙ）－３ｌｉｉｉ．ＴｈｅｒｅａｔｏｎｓｈｂｅｔｗｅｅｎｅｎｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｎｔｅｒａｃｔｉｏｎａｎｄＴ２ＤＭｐｇＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆｒｓ２１８９４８０ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ｒｓ３８４巧８７ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＶＤＲ＝ｇｅｎｅａｎｄｐｈｙｓｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｍａｙｂｅｒｅｌａｔｅｄＵ）ｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆＴ２ＤＭ（饼？２．５３，％％Ｃ／：１．８１３．５４．，）Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ１．ＦＤｉ？ｅｎｅｒｓ２１８９４８０ａｎｄｒｓ３８４７９８７ｏｌｍｏｒｈｉｓｍｓｗｅｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉ化ｇｐｙｐｔｈｅｒｉｓｋｏｆＴ２ＤＭ．ＨａｐｌｏｔｙｐｅＣＣ（ｒｓ２１８９４８０，ｒｓ３８４７９８７）ｗａｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉ化ｔｈｅｄｅｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆＴ２ＤＭ．２．Ｓｅｒｕｍ２５（０Ｈ）Ｄ３ｌｅｖｅｌｓａｎｄ１，２５（０Ｈ）２Ｄ３ｌｅｖｅｌｓｉｎＴ２ＤＭｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｔｉｎｃｏｎｔｒｏｌ防ｕ．ｇｐ３．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆｒｓ２１８９４８０ｏｌｍｏｒｈｉｓｍｒｓ３８４７９８７ｏｌｍｏｒｈｉｓｍｉｎＶＤ民ｐｙｐ，ｐｙｐｈｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｂｅｒｅｌａｔｅｄ化ｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｋｏｆｇｅｎｅａｎｄｓａｒｓＴ２ＤＭ．ｐｙｙｍｙＫｅｙｗｏｒｄ：ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ；ｖｉｔａｍｉｎＤ；ｖｉｔａｍｉ打Ｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅ；ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＩＶ 目录讓ＩＡｂｓｔｒａｃｔＩＶ图表目录Ｘ中英文缩略词对照表ＸＩ１引言１２研与旅４２．１研究对象的选择５２．２样本量的确定５２．３问卷调查、体格检查和生物样本的采集５２．．３１调查内容５１３．２体格检査５２．３．３生物标本采集６、处理及保存２６．４实验方法２．４．１实验仪器设备６２４２７．．实验试剂２．４．３生物标志的测定７２．Ｄ的测７．４４维生素定２．４５８．基因多态性检测分析２．５评定标准１２Ｖ ０＾．２．５．１２型口糖尿病的诊断标准２５２１２．．吸烟、饮酒的判断标准．１２２．５３高脂饮食的判断标准２．５．４较多果蔬摄入的判断标准１２２．２．５５体力活动的分级碌准１３２５６２型１．．糖尿病家族史的判断标准２５７ＢＭＩ１．．的分级标准３２．５．８中也性肥胖的判断标准１３２．５１３．９腰臀比异常、腰身比异常的判断标准２．５．１０高血压的判断标准１３２．５．１１总胆固醇、甘油Ｈ醋和高密度脂蛋白的分级标准１３么６质量控制１４２．１１４．６预调查２．２１４．６工作人员质量控制２．６．３１４现场调査质量控制－２６．４录入数据质量控制１４２方１４数据处理３结果１５１Ｔ２ＤＭ１５３．组和对照组基本情况分析３２阿Ｗｒｓ２－Ｗｅ１ｒｓ３８４７ａｒｄｎｂｅｒ．基因８９４８０和９８７位点多态性Ｈｙｉｇ平衡Ｗ及分布特征分析１８３３化Ｗ２１８．基因各位点多态性与型糖尿病遗传易感性的关联３．４化Ｗ基因ＳＮＰｓ单体型分析２０３Ｔ２．５ＤＭ组与对照组血清维生素Ｄ水平比较２１ＶＩ ３．６携带化Ｗ不同基因型Ｔ２ＤＭ组与对照组血清维生素Ｄ水平比较．．．．．．．．２１３．７体力活动、２型糖尿病家族史对Ｔ２ＤＭ组和对照组维生素Ｄ水平的影响２２－３环境交互作用对２２３．８基因型糖尿病的影响４職２６４．１欠基因与２型糖尿病的关系２６４丄１ｒｓ２１８９４８０位点及ｒｓ３９４７９８７位点多态性与２型糖尿病的关系２６４丄２灼Ｗ基因两多态性位点单体型与２型糖尿病的关系２８４．２血清维生素Ｄ水平与２型糖尿病的关系２８２９４２１２５０〇２．．（巧３与型糖尿病的关系１４２２２５０ＨＤ２２９．．２３与型糖尿病的关系，（）４３－２基因型糖尿病的关系３０．环境交互作用与４３１．４本研究的展望５織３２参考文献３３織３７个人倚历５１在学期间发表的学术论文及科研成果５１耐５２ＶＩＩ 图表目录■图表目录６表２．１主要实验仪器设备表２．２主要实验试剂７表２．３筛选ＶＤＲＳＮＰｓ详细信息１０表２．４筛选ＶＤＲＳＮＰｓ分析结果１０表２．５ＴａｑＭａｎ探针的反应体系配制１１６３１Ｔ２ＤＭ组和对照组调查问卷基本情况分析１表．１７表３．２Ｔ２ＤＭ組和对照组体检指标分析表３．３Ｔ２ＤＭ组和对照组生物标志分析１７－３４ＶＤ艮２１８９４８０和ｒｓ３８４７９８７ａｒｄＷ山ｂｅｒ平衡检验．．．１８表．．．．基因ｒｓ位点多态性Ｈｙｅｇ表３．５ｒｓ２１８９４８０位点单核昔酸多态性与２型糖尿病遗传易感性的关联１９表３．６ｒｓ３８４７９８７位点单核巧酸多态性与２型糖尿病遗传易感性的关联１９表３．７ＶＤＲ基因单体型与２型糖尿病的关系２０表３．８调整环境因素后ＶＤ艮基因单体型与２型糖尿病的关系２０表３．９两组人群维生素Ｄ水平比较２１一２２表３．１０两组人群携带同基因型２５ＯＨＤ３水平（）一２５２Ｄ３２２表３．１１两组人群携带同基因型ｌＯＨ，（）水平３１２２５ＯＨＤ３水平２３表．体力活动２型糖尿病家族史分、层后两组人静（）３２ｌ２５Ｄ３２３表．１３体力巧动型糖尿病家族史分层后两组人群ＯＨ２、，（）水平３１４Ｌｉｓｉｃ２５表．单因素ｏｇｔ回旧分析结果－２５表３．１５基因环境交互作用分析结果图２．１研究技术路线图４１１图２２基因型分型结果示意图．ＶＩＩＩ 中英文缩略词对照表中英义缩巧词对照表缩写英文全称中文全称ＶＤＲＶｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｔｏｒｐ维生素Ｄ受体Ｔ２ＤＭｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ２型糖尿病ＥＬＩＳＡｅｎｚｙｍｅｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ，酶联免疫吸附法ＳＮＰｓｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏ巧ｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ单核巧酸多态性ＭＡＰｍｉｎｏｒａｌｌｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙ最小等位基因频率ＷＨＯＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ世？卫生组织界ｕｉｖａｅｎｔＭＥＴＭｅｔａｂｏｌｉｃＥｑｌ代谢当量ＢＭＩＢｏｄｙＭａｓｓＩｎｄｅｘ身体质量指数ＭＤＲｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｉ巧ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ多因子降维法ＲＦＬＰｒｅｓｔｒｉｃｔｆｒａｇｍｅｎｔｌｅｎｇｔｈｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ限制性片段长度多态性ＩＸ ＩＷ｜１引言２型糖尿病是一种ｗ高血糖为恃征的内分泌代谢奈乱性疾病，占糖尿病ｉ者９０％＾＞、怠数的１１上。近年来，随着中国经济水平的提高生活方式的转变、社会环境的改变Ｗ及平均寿命的增加，２型糖尿病的患病率明显上升，呈现出流行势态。２００９年国际糖尿病联盟公布的数据显示，全球目前有２．８５亿糖尿病患者，１１－［０３０．３５。００７预计到２年将达到４化中国有研究显示，２２００８年间，２０岁Ｗ上Ｐ１的糖尿病患者已经达到９２００万。２型糖尿病发病，并且呈现快速増长的态势Ｐ－Ｓ１２型糖机制复杂，病因不明，涉及多种环境因素和遗传因素的影响，对尿病进行深入研究有助于对该病进行预防控制和有效管理。越来越多的研究表明维生素Ｄ与２型糖尿病的发病存在关联。Ｍａｔｉｌａ等人研－－－２５－０ＨＤ２２５Ｄ究结果湿示，０Ｈ，血清）３水平与型糖尿病发病呈现负相关关系（）３（一１３水平较高者患２型糖尿病的风险降低。项针对绝经后女性的调查研究表明，－－－－血清２５０Ｈ０３水平与空腹血糖呈现负相关，特别是当２５０ＨＤ３水平低于（）（）Ｐ］４０ｎｍｏ化时，相关性更加明显。国内也有多项关于维生素Ｄ与２型糖尿病关系的研究。刘巧蕊等人对上海初诊２型糖尿病患者的调查发现，２型裙尿病患者与对－－２５－－〇照组比较，２５〇，血清ＯＨ３水平显著下降同时还发现０３可Ｗ影响膜岛（）（巧Ｗ。入大于等于５１１ＩＵ维生素Ｄ与每天摄素分泌研究还发现，中老年女性每天摄０１入小于等于１５９ＩＵ维生素Ｄ的人群相比，患２型糖尿病的风险明显降低。Ｂｏ－ｔｅｌｌａＣａｒｒｅｔｅｒｏ等人对６５岁Ｗ上老年白人的干预研究发现，给予维生素Ｄ和巧补３充，，随访年Ｗ后空腹血糖调节受损者空腹血糖升高幅度与未补充组相比明虽Ｍｌ。降低，提示补充维生素Ｄ和巧剂可能改善膜岛素的敏感性维生素Ｄ具有非常广泛的生物学活性，它不仅可Ｗ调节巧磯代谢，保证骨骼正常发育，也对细胞生长分化、免疫系统和中枢神经系统的功能具有非常重要－ＵＢ一Ｍ【］。的调节作用，同时对糖尿病发生具有定的预防和治疗作用维生素Ｄ对２止主要认为是维生素〇可１型糖尿病的具体作用机制还不明确，到目前为（＾改善膜岛目细胞功能和减轻膜岛素抵抗？膜岛。大量体内、外实验证明维生素Ｄ在保证素正常分泌和维持正常糖耐量中发挥着重要作用。例如动物实验研究发现，饮食诱导小鼠缺乏维生素Ｄ，会导致小鼠的葡萄糖耐量受损，膜岛素敏感性发生改口Ｓ】Ｄ变。此外，在因饮食导致的维生素Ｄ缺乏早期，补充维生素后膜岛素分泌功１ ＩＩＷｔｗ．能改善。有研究显示，中国中老年人群体内维生素Ｄ水平整体偏低，维生素Ｄ充足个１７６４％Ｄ９２［］体只占．，而维生素缺乏和不足分别占到６．％和２４．４％。开展维生素Ｄ与２型糖尿病关系的研究有助于认识糖尿病的发生发展规律，为２型糖尿病的预防和治疗提供新的思路和依据。维生素Ｄ受体是类固醇激素／甲状腺激素受体超家族成员，它分为膜受体和核受体一。膜受体主要是参与维持巧、磯代谢的平衡，而膜受体本质上是种配体依赖的核转录因子。维生素Ｄ与其受体结合才能发挥生物学效应。维生素Ｄ受－１２５－－－体在未结合（进Ｄ拥抑制ＤＮＡ的转录，与１２５０〇３结合，构象，（）２，（巧２后得Ｗ。改变，暴露出ＤＮＡ结合域和配体结合域流行病学研究发现，患者补充维生素ＤｉｓｔＭＤｉ后通过维生素受体对其进行内分泌调节，进而降低糖尿病的发病率。维生素Ｄ受体几乎存在于全身所有的有核细胞中，它可Ｗ在许多组织中表达，包括肌目－－肉。１２５０ＨＤ在餓细胞与维生素Ｄ受、膜岛细胞等当维生素Ｄ的巧性形式，（）２３体结合形成高亲和力的激素－受体复合物后，作用于報基因上特定的ＤＮＡ序列，从而调节结构基因的表达－Ｄ。维生素Ｄ维生素受体复合物转录调控作用需要辅调控因子，（辅刺激因子和辅抑制因子）的参与由于这些因子在不同的细胞中分布有异一，所Ｗ调控终效应也可能不同，从而使得维生素Ｄ的部分功能有定的细胞特异性。近年来，阿Ｗ基因多态性与２型糖尿病的易感性关系引起广泛关注。赵延等人比较了９６例２型糖尿病患者和８３例健康对照者ＶＤＲＢｓｍＩ和ＡｐａＩ位点基因型和等位基因频率的差异，结果发现维生素Ｄ受体基因ＢｓｍＩ位点与２型糖尿病的发生密切相关，等位基因Ｂ可能是２型糖尿病的易感等位基因；ＡｐａＩ位点基因型ＰＷ和等位基因频率在两组间的分布差异没有统计学意义。而邵雪景等人对南京地区汉族人群进行的１：１病例对照研究发现，ＡｐａＩ位点的基因多态性与２型糖尿ＰＵ病之间存在着相关性。送些关于维生素Ｄ受体基因多态性与２型糖尿病的关联一致２研究得出的结论并不，并且目前还没有发现某个或某几个候选基因能解释型糖尿病的绝大多数类型。国内外关于维生素Ｄ及维生素Ｄ受体基因与２型糖尿病之间关系虽有研究，但维生素Ｄ对于血糖及膜岛素的影响机制尚未完全阐明，维生素Ｄ受体基因在２型糖尿病发生发展过程中扮演的角色尚未完全明确。２型糖尿病已经成为目前人类面临的巨大挑战，它给社会、家庭和个人都带来了极大的经济负担和疾病负担，已引起国内外学术界的广泛关注。探明２型糖２ ＩＷＩ尿病的易感因素和具体发病机制已是当务么急。鉴于ｗ上问题，本研究巧通过１－人群流行病学调查：１，２，按的病例对照研究分别对型糖尿病组和对照组人群２５－０－〇２５－０３、１、进行问卷调查和巧，（巧等生物标志分化探讨环境因素生（■活方式及生物标志与２型糖尿病的关系。同时测定维生素Ｄ受体基因单核昔酸多态性（ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｏｌｍｏｒｈｉｓｍｓ，ＳＮＰｓ），研究维生素Ｄ受体基因多态性ｐｙｐ是否与２型糖尿病存在关联２－环境，寻找型糖尿病的易感基因型，同时探索基因交互作用对２型糖尿病的影响，为２型糖尿病的预防控制提供基本理论依据。３ 研究对象与方法２研究对象与方法，、谋题巧计，确定调査现场＼／ＶＩＩ２型搪尿病组对照组－ＪＬＪ．ＩＩ￣＇＾小＾血样采集问卷调査（）＾▼▼．ｉｐ—家々巧血巧提取基因组ＤＮＡ身展Ｗ［巧巧力巧围▼▼－ａｎｋ情史巧Ｇ州Ｂ和和况巧动測定生物标志体，■ｆ确定候选基因１Ｎ（Ｊ生疾＿＿Ｈａｌｉｉｏｖｅｗ重围ｉ。＾夺＿巧＊一￣＾软件￣奪。３８４巧８７习史ＶＪＩ）１＾总甘维－）＿血ＳＮＰｓ巧姬库革ｆ胆油生Ｔ—巧ａｑＭａｎ探钟固Ｓ－ｌＴｉｍｅＰＣＲ巧Ｒｅａ巧厢Ｄ对ＳＮＰｓ分型＾）—丫ＵＪＬＪ凶ｐ＾Ｉ…ｊＩＹＹ维生荣Ｄ与２巧ＫＤＫ基因多态性与１ｆ＾巧尿病的关系２型搪尿病的关系ＶＪＶ．ＪＹ探巧维生索Ｄ和ｒａｗ基因多态性与Ｔ２ＤＭ的关《，Ｗ及基因－２型糖巧病发生的巧巧环境交互作用对。＼Ｊ２图．１研究技术路线图４ 研究对象与方法２．１研究对象的选择研究Ｗ河南省辉州市侯寨乡和焦作市乔庙乡共６个行政村作为调查现场，整群收集各村糖尿病患者作为病例组（Ｔ２ＤＭ姐），共收集到２型糖尿病患者２８６例１：１比例收集２８６Ｔ２ＤＭ５，然后按例与组人群同村、同性别、年龄±岁、无相关慢性病的非糖尿病人群为对照组。２．２样本量的确定１：１匹配设计的样本量估算公式如下：Ｍ￣ｍ／ｐ〇ｑｉ＋ｉ〇（ｐｑ）三２－ｍｚ〇／２＋ｚｐ＾ｌｐ苗ｐ－ｌ／２［＾Ｗ）］（）＝Ｐ＋０民￣ＲＲ＋ＲＲＯＲ／。／）ｙ）＝－１ｑｉｐｉ＝－ｑ〇１ｐｏＭ代表需要的总对子数ｍ为暴露状况不一，致的对子数，ｐ〇和ｐｉ分别代表目标人群中对照组和暴露组的估计暴露率。＝０＝＝＝．０５（３０．１０．３，ＲＲ２设ａ双侧），，对照组的暴露比例为ｐ〇估计的，利１＝１８６用公式计算的Ｍ，本研究纳入的病例、对照各２８６例，满足样本量要求。２．３问卷调查、体格检査和生物祥本的采巧２．３．１巧适内容现场问卷调查由经过统一培训的调研员经过预调查后进行。在告知调查对象本研究的目的、内容，、意义Ｗ及可能存在的伤害等内容盾依据自愿参加的一原则，由调查对象签署知情同意书。调查内容包括般情况（年龄、性别等）、生活习惯（吸烟、饮酒、蔬菜水果摄入、体力活动等）、家族丈和疾病史等。么３．２体格枪查体格检查由调查地区县医院临床大夫完成。主要内容包括身高、体重、臀５ 研究对象与方法围？、腰围、血压等指标。２．３．３生巧嵌喊集、化理及巧存所有调查对象于调査前日晚１０点Ｗ后禁食。调查当日由专业护±采集空腹静脉血。共收集血样１０ｍｌ５ｍｌ非抗凝血和５ｍｌ，分别为抗凝血。非抗凝血分离血清，血清用于生物标志分析；抗凝血用于ＤＮＡ的提取及化Ｗ基因多态性分析－８０吧。所Ｗ处理过的样本放置于保存，避免反复冻融。２．４实验方法么４．，实验仪器设备表２．１主要实验仪器设备仪器名称生产厂家全自动生化分析仪上海科华实验系统有限公司低温高速离也机德国Ｋｅｎｄｒｏ公司超纯水系统美国Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ公司温育箱上海跃进隔水式恒温培养箱ＳｕｎｒｅＲｅｍｏｅｈｅｒｏｍｏｉｓｔ酶标仪Ｔ热电（上海）仪器有限公司台式离也机北京医用离也机厂ＨＶＥ－５０高压灭茵用蒸汽锅日本ＨＩＲＡＹＡＭＡＲｅａｋＴｉｍｅＰＣ民仪（７５００ＦＡＳＴ）美国ＡＢＩ公司一ＤＨＧ－９１４５Ａ干燥箱上海恒科技有限公司’－８０Ｃ冰箱海尔集团°？４０Ｃ冰箱海尔集团’－２０Ｃ冰箱海尔集团６ 研究对象与方法么４．２实验试剂表２．２主要实验试剂试剂名称生产广家人２５０ＨＤ３ＥＬＩＳＡ检测试剂盒生工生物工程（上海）股份有限公司（）人１，２５（０巧正）３ＥＬＩＳＡ检测试剂念生工生物工程（上海）股份有限公司ＤＮＡ提取试剂盏北京百泰克生物技术有限公司ＤＭ２０００Ｍａｒｋｅｒ北京康为世纪有限公司ＧｏｌｄｓｔａｒＴａＭａｎＭｉｘｔｕｒｅ北京康为世巧有限公司ｑ－ＢＴａｑＭａｎ探针美国ＡＩ公司么４．３生巧技志的測定总胆固醇、甘油Ｈ酷、高密度脂蛋白的测定采用全自动生化分析仪（上海）。科华实验系统有限公司，上海，中国２．４．４巧生巧Ｄ的測定维生素Ｄ的测定包括２５経维生素（２５（０Ｈ）０３）和１，２５二姪维生素〇３（１２５０Ｈ２Ｄ３）的测定，采用酶联免疫吸附法（生工生物工程股份有限公司，，（）（上海，中国），具体操作步骤如下ＷＵ２５０Ｈ２Ｄ３为例）；（）－－１．标准品的稀释：准备５支１ｍｌ邸管分别标上１５号Ｗ作标化用于酷制１５：号标准品，具体配制步骤如下５号标准品：取１２０５号邸管中２０ｄ叫的原倍标准品加入，然后再加入１＾标准品稀释液；４号标准品：取１２０ｘｌ的５号标准品加入４号邸管中，然后再加入１２０１｜片标准品稀释液；３号标准品：取１２（ＨＵ的４号标准品加入３号ＥＰ管中，然后再加入１２０叫标准品稀释液；２号标准品：取１２０叫的３号标准品加入２号ＥＰ管中，然后再加入１２０叫标准品稀释液；１号标准品：０２号标准品加入１号巧管中取口叫的，然后再加入１２仙７ 研究对象与方法标准品稀释液？；５、４、３、２、１６０／ｍｌ、８０／ｍｌ、４０／ｍ‘最终配制的号标准液浓度分别为１ｐｇｌ、ｐｇｐｇ２０ｐｇ／ｍＫｌＯｐｇ／ｍｌｏ一２．确定板条数：由于样本量较大２，所Ｗ选择９６孔板。第行板条的１个孔分别设为１０个标准（包括复孔）和２个空白孔（包括复孔），其余行设为样品孔。３５０－．加样：１）标准品孔；分别加入、５０ＨＲＰ叫标准品叫链霉亲和素，因为标准品已经事先整合好生物素抗体，所ｌｉｌ不用再化２）空：空；白孔白孔只加显２５－（ＯＨ－〇色剂Ａ、Ｂ和终止聽（不加样品血清、生物素标记的抗１）２３抗体、，－ＨＲＰ）链霉亲和素，其他步骤均相同３）待：４０，；测样品孔先加入叫样品血清－Ｏ２５－－上封板膜在分别加入ｌｉｌ抗１（ＯＨ）２氏抗体、５０ＨＲＰ，贴，ｊ，山链霉亲和素〇３７Ｃ恒温箱温育比。轻控震荡Ｗ便泡匀，放入４．配液：将３０倍浓缩洗緣液用蒸馈水稀释３０倍后备用。５．洗緣：慢慢揭掉封板膜，倒掉液体，甩干，然后每孔加满洗涂液３０ｓ，静置后甩掉，此步骤重复５次，最后拍干。６５０Ａ、５０Ｂ．显色：每孔依次加入，小也震荡化混匀叫显色剂叫显色剂，放入３７ｏＣ恒温箱避光显色ｌＯｍｉｎ。７．终止；每孔加５０叫终止液，此时蓝色变成黄色，终止反应。义测定：将９６孔板放入酶标仪，Ｗ空白孔调零，Ｗ４５０ｎｍ波长测定每孔吸光度（即ＯＤ值），应该注意的是应在加入终止液后１０ｍｉｎＷ内测定。９．Ｄ值计算出标计算样品浓度：根据标准品浓度和对应的Ｏ准曲线的拟合方程，然后根据样品ＯＤ值在方程上计算出样品的浓度。么４．５基因多态性检测分析么４．５．１全血ＤＮＡ的巧取全血基因组ＤＮＡ的提取采用全血基因组ＤＮＡ提取试剂盒（北京百泰克生物技术有限公司，：，北京，中国）具体操作步骤如下１．将抗凝全血颠倒混匀，加入到１０ｍｌ离也管中，再向离也管中加红细胞裂解９ｍ－液至ｌ，颠倒６８次。２．室溫放置１０ｍｉｎ（期间要颠倒数次或在摇床上捏摇Ｗ帮助裂解红细胞）。８ 研究对象与方法３、．放入离屯机中ＳＯＯＯｒｍ离必１０ｍｉｎ，倒掉红色的上清，，ｐ液留下管底完整的白细胞团。４６ｍＵ．再向离也管中加红细胞裂解液至渦旋Ｗ打散管底的白细胞团。５．放入离也机中，３０００ｒｐｍ离也ｌＯｍｉｎ，倒掉红色的上清液。６．祸旋振荡，充分打散白细胞团。７ｌ．向离必管中加细胞核裂解液２ｍ，吹打数次Ｗ混匀，当混合物变得十分粘稠°－时立即停止吹打，６５Ｃ水１０３０ｍｉｎ（注意不要超过Ｉｈ）浴，冷却至室温。义向、１ｌ离屯管中加蛋白沉淀液ｍ，辆旋至产生大量的泡沫。、ｍ离也９．放入离屯机中，３０００ｒｐ１０ｍｉｎ。一１００ｍｌ．将上清液倒入到个新的１离也管（注意泡沫和沉淀不要倒入）。１１．向离如管中加入等体积的异丙醇３ｍｌ），（大约轻柔颠倒直至出现白色棉絮状ＤＮＡ沉淀。１２．放入离机中，３０００ｉｍ离也Ｉｍｉｎ，倒掉上清液ｐ。１３．向离也管中加入７０％乙醇３ｍｌ，颠倒数次，放入离也机中，３０００ｒｐｍ离也１ｉｎｍ，倒掉上清液，喊干。．、１４．向离屯管中加入ＤＮＡ溶解液２５０，锅旋，放入４ｏＣ冰巧叫。－＇１５６ッＣ１０３０ｍｉｎ．次日，水浴，放入离必机中，３０００ｒｐｍ离。ｌｍｉｎ，测ＤＮＡ浓度。１６．ＤＮＡ３将提取的分装成份，分别是７０叫、７０山、１１０山。２．４．５．２ＳＮＰｓ的筛选运用ＧｅｎＢａｎｋ、Ｈａｐｌｏｖｉｅｗ软件和ＳＮＰｓ数据库，同时参考文献筛选出２４个ｒａｗ基因ｔａｇＳＮＰｓ，将筛选出的２４个位点送公司进行小样本量病例对照测定分析，５个位点在病例组对照组分布有差异ｉ１８最终，本研究对ｓ２９４８０和－４７９８７１Ｓ３８两个位点进行人群验证，筛选位点的详细信息和测定结果见表２．３、２４表．。９ 研究对象与方法表２．３筛选ＶＤ民ＳＮＰｓ详细信息＊ｄｂＳＮＰｒｓ＃ｃｌｕｓｔｅｒｉｄＣｈｒ．ｏｓｉｔｉｏｎＭＡＦ化ＳＮＰａｌｌｅｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎｐｒｓｌ０８７％％１２：４７８４５３４７０．０８３９Ｃ／Ｔｉｎｔｒｏｎｒｓｌ１１６８２７５１２：４７８７８４％０．３９１２Ａ／Ｇｉｎｔｒｏｎｒｓｉｌ１５７４０２７１２：４７８９３５９００．０５６１Ｇ／Ｔｎｔｒｏｎｒｓｌ５４０３３９１２：４７％３５４３０．３８６０Ａ／Ｇｉｎｔｒｏｎｒｓ２１８９４８０１２：４７８７００４５０．４１２１Ａ／Ｃｉｎｔｒｏｎｒｓ２２３９１７９１２：４７％３９８３０．３６０８Ａ／Ｇｉｎｔｒｏｎｒｓ２２３９１８６１２：４７８７％２７０．２００９Ｃ／Ｔｉｎｔｒｏｎｒｓ２２５４２１０１２：４７８７９％！０２Ｗ５Ａ／Ｇｉｎｔｒｏｎｒｓ２２８３３４２１２：４７％２０７６０．１８７５Ｃ／Ｔｉｎｔｒｏｎｒｓ２８５３５５９１２：４７８８９０２２０．２６２４Ｃ／Ｔｉｎｔｒｏｎｒｓ２８５巧６４１２：４７８８４７０４０．２４％Ｃ／Ｔｉｎｔｒｏｎｒｓ４３３４０８９１２：４７８９２２３２０．４０５０Ａ／Ｇｉｎｔｒｏｎｒｓ４７６０６４８１２：４７８８６８８２０．４９１８Ｃ／Ｔｉｎｔｒｏｎｒｓ４７６０６５５１２：４７９００３４８０．巧％Ａ／Ｇｉｎｔｒｏｎｒｓ７巧９４６０１２：４７９０２４８５０．４７％Ｃ／Ｔｉｎｔｒｏｎｒｓ７３０５０３２１２：４７８５６０７７０．４２７７Ａ／Ｇｉｎｔｒｏｎ＇ｒｓ７３９８３７１２：４７８４４４３８０．４９４２Ｇ／Ｔ３ＵＴＲｒｓ７９７５２３２１２：４７８４５０５４０．４８４６Ａ／Ｃｉｎｔｒｏｎｒｓｌ５４４４１０１２：４７８４６０５２０．２９５９Ａ／Ｇｉｎｔｒｏｎｒｓ２１０７３０ｌＩ２：４７％１７８７０．３３７１Ｃ／Ｔｉｎｒｏｎｔｒｓ２２２８５７０１２ｉ：４７８７９１１２０．３２％Ａ／Ｃ／Ｇ／Ｔｍｓｓｅｎｓｅ引８２４７８６２１６６０．４４６／ｉ１１：１ＧＴｎｔｒｏｎ７１ｒｓ％４９８７１２：４７８４４２８５０．１２８８Ａ／Ｃ３１７１反ｒｓ４３２８２６２１２：４７８９１８６５０．３９６６ｉｎｔｒｏｎ＊Ｍ；最小等位基因频率ＭｉｎｏｒＡｌｌｅｌｅＦｒｅｑｕｅｎｃｙ（ＡＦ）表２．４筛选ＶＤＲＳＮＰｓ分析结果ｄｂＳＮＰｒｓ＃ｃｌｕｓｔｅｒｉｄ戶值ｄｂＳＮＰｒｓ＃ｃｌｕｓｔｅｒｉｄ戶值ｄｂＳＮＰｒｓ＃ｃｌｕｓｔｅｒｉｄ戶值ｒｓｌ０８７５６９２〇ｌ３６巧２２８３Ｍ２０４４１ｒｓ７３９８３７０．１０２ｌ１１６８２７５０．％８ｒｓ２８５３巧９０．７１３ｒ７９７５２３２０．０７８ｉｓｓ１５７４０２７０．８０５ｒｓ２８５３５６４０．９６４巧１５４４４１０（Ｕ９４ｒｓｌ５４０３３９０．０５５ｒｓ４３３４０８９０．６５３ｒｓ２１０７３０１０．０３８ｒｓ２１８９４８００．０４２ｒｓ４７６０６４８０．１６３ｒｓ２２２８５７００．２３７ｒｓ２２３９１７９０．００３ｒｓ４７６０６５５０．４８８ｉｓ２巧９１８１０．０４２ｒｓ２＾９１８６０．４６８＾７２９９４６００．８４３巧３８４７９８７０．００９ｒｓ２２５４２１００．９００ｒｓ７３０５０３２０．２４０ｒｓ４３２把６２０．６６４１０ 研究对象与方法２．．３Ｗｙ？．４５基因分型ＦＤＫ因ｒｓ２１８９４８０３８４７９８７ａＲｅａ－基和ｒｓ分型采用ＴｑＭａｎ探针ｌＴｉｍｅＰＣ民进行。探针和引物由美国ＡＢＩ公司（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏ巧ｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＵＳＡ）－设计合成。探针上标记的巧光基团分别是ＨＥＸ和ＦＡＭ。ＲｅａｌＴｉｍｅＰＣ民反应条。。‘，件是９５（：预变性１０ｍｉｎ；然后９５（：变性１５ｓ，６０Ｃ退火６０Ｓ，共４０个循环。反应体系如表２．５２ＴＭｉ表．５ａｑａｎ探计的反应体系配巧ｊ多态性位点反应体系ＴＭｘｉｌＤＮＡｎ（超纯水）ａｑａｎ探针２ＰＣＲＭｘ如（叫）（ｉ）（ｇ邮｜）ｒｓ２１８９４８０１２５．４０．１６２０ｒｓ３８４７９８７１２５４０．．１６２０基因分型结果判断：ｒｓ２１８９４８０分型：巧光基团ＨＥＸ标记等位基因Ｃ，巧光基团ＦＡＭ标记等位基因Ａ，ＰＣＲ。如下图所示过程中如果只检测到巧光基团ＨＥＸ，代表样本基因型是ＣＣ（蓝色），只检测到巧光基团ＦＡＭ，代表样本基因型是ＡＡ（澄色），两种均被检测到，代表样本基因型是ＣＡ（绿色）。ｒｓ３８４７９８７分型：检测结果判断同上。巧２１８９４８０ｒｓ３８４７９８７？ＮｏＯｊ？ＵｉｌＯＣ３ａＣＡ１０；ａ０？＾。）ＮｏＣ，４）ＡＣ■ＣＡ？Ａ０）Ａ（）（斯（任々的【）．２－－．Ｓ？〇，．．；？口占？－／ｆ＊－２．０，．０－？．７史．．．．．－．ＯＡ．垂Ｏ－－苦受．Ｓ宝；Ｉ■／－／／－－Ｉ．Ｉ４－－营ｆ〇■？．■？■０－－．３ｉ？０－－．５．．．．．．－．，？‘？？０－－４０占－？？＊＊．０？？＊＊＊４＊〇々Ｍ１０１５２ａ２Ｓ０．００．２０４ＯＡ０．６ｌＭＨｈｏｗ？？ｓｇｉＬｏｗＭａ＾＾ｗｔ图２．２基因型分型结果示意图１１ 研究对象与方法２．５评定标准２．５．１２型巧尿巧的诊巧标准１９９９Ｗｏｒｌｄｈｅａｌ比ＯｒａｎｉｚａｔｉｏｎＷＨＯ２型采用年世界卫生组织（ｇ，）推荐的糖尿病的诊断标准并参照２００２年ＡＤＡ修订标准：空腹血糖＞７．０ｍｍｏｌ化，或有２１既往型糖尿病史，或正在进行降糖治疗，同时排除型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他特殊类型糖尿病。２．５．２吸烟、饮酒的判断标准一心采用ＷＨ０１９９７年对吸烟的定义：生连续或者累积吸烟达６个月或者以１上定义为吸烟。过去年中曾经饮用过任何酒（包括白酒、葡萄酒、啤酒、黄酒或米酒）达到１２次Ｗ上定义为饮酒。２．５．３高脂饮食的判断标准《中国居民膳食指南》（２００７）建议每人每天烹调油用量不超过２５ｇ或心３０ｇ，故将每人每天烹调油摄入量大于等于２５ｇ判断为高脂饮食。么５．４较多果蔬摄入的判断标准国居民膳食指南》２００７３００－５００《中（）推荐成年人每天蔬菜摄入量ｇ，水果－心］摄入量２００４００ｇ，所Ｗ将每天蔬菜、水果摄入量火于等于５００ｇ判断为较多果蔬摄入。２．５．５体力活动的分级标准体力活动判定采用ＷＨＯ全球体为活动问卷确定的分级标准，体力活动强度用代谢当量（ＭｅｔａｂｏｌｉｃＥ山ｖａｌｅｎｔＭＥＴ），ＭＥＴｑ，表示指工作时代谢率和标准静息代谢率之比，其中高等强度体力活动、中等强度体力活动和走路的ｍｅｔ＝Ｘ—分别是８．０、４０、３．３。周中该体力巧．体力活动量某种体力活动的ＭＥＴ值＝＊，ｅｔｍｉｎ／ｗｅｅｋ。动的总时问，周体力巧动总量周各种活动量总和单位是ｍ一３体力活动分Ｈ级：第级，重度：周高等强度体力活动大于等于天并且－ｉ周体力活动总量大于等于１５００ｍｅｔｍｎ：周中等强度体力活动大于等于７天并３０００－二且周体力活动总量大于等于ｍｅｔｍｉｎ：第级，中度：周高等强度体力活１２ 研究对象与方法３２０ｍ．天并且每天时间大于等于ｉｎ动大于等于；周中等强度体力活动大于等于５天并且每天时间大于等于３０ｍｍ；周中高等强度体力活动大于等于５天并且周６００ｍ＊体力活动总量大于等于ｅｔｍｉｎ：第Ｈ级，轻度：未达到重度或中度。２．５．６２型巧尿巧家巧史的判断标准２型一级亲属糖尿病家族史是指（包括父巧、子女、兄弟姐妹）中至少有一个是２型糖尿病患者。２Ｉ．５．７ＢＭ的分级标准身体质量指数巧ｏｄｙＭａｓｓＩｎｄｅｘ，ＢＭＩ）是指体重（ｋｇ）除Ｗ身高（ｍ）的平方所。ＢＭＩ４级Ｉ，：ＢＭＫ１８．５２８得到的比值分：第级低体重；第级，正常：１．５《ＢＭＫ２４．０３：２４０《ＢＭ２８．０：２Ｓ．；第级，超重．Ｉ＜；巧４级，肥胖ＢＭＩ２８０。２．５．８中也性肥胖的判断掠准口Ｊ中也性肥胖的诊断参照《国际糖尿病联盟关于代谢综合征的全球共识》：男性腰围含９化ｍ，女性腰围ＳＷｃｍ。２．５．９展》比异常、展身比异常的判断巧准＞０９０，０．８５腰臀比异常是指腰围与臀園之比男性．女性＞腰身比异常是指；腰围与身高之比＞０．５２．５．１０高血皮的判断标准在未使用抗高血压药物的情况下，血皮水平大于等于１４０／９０ｍｍＨｇ或２次诊断为高血压并且服药治疗者即判定为高血压。２．５．１１接胆固醇、甘油和高密度脂蛋白的分级标准一＜二？总胆固醇分立级：第级，正常５．１８化１１〇１心，：５１８：；第级边缘升高．６．２２ｍｍｏｌ／Ｌ互级，升高：＞６２２ｍｍｏｌ／Ｌ；第．。…＇？＜ｌ二甘油Ｓ醋分兰级：第级，正常；１．７０ｍｍｏ／Ｕ第级，边缘升高：１．７０２．２６ｍｍｏｌ／￡．Ｌ第７级，升窩：＞２２６ｍｍｏｌ／Ｌ。立一＜二？：级：１．０４：１．０４高密度脂蛋白分；第级，降低第级，正常：１．５５ｌ／Ｌ：２／ｍｍｏ；第兰级，巧高＾１．５５ｍｍｏｌＬ。１３ 研究对象与方法２．６质量控制２．６．１预巧查在正式调查开始之前，在郑州进行了小范围的预调查，根据预调查中存在的提问方式的准确性和可接受性等问题重新修订了整体调查方案，制定了适宜的、详尽的流行病学调查方案。２．６．２工作人员质量控制一问卷调畜和体格检查工作人员由经过统、系统培训的郑州大学公共卫生学院硕±研究生、本科生及县医院具有执业医师资格的临床大夫等组成，血样一工作人员均提前熟悉现场工作流采集人员由业务熟练的职业护±组成，每位程。２．６．３现场巧查质量控制在当地疾控，工、医院、村委会等各方的支持和配合下开展调查工作作人一，如实，不做引导，调查员严格遵守调查要求、逐填写调查问卷性提问结束派专人负责审核问卷，确保调查质量。２．６．４录入数据质量控制采用Ｅｐｉｄａｔａ３．１软件双人双机平行录入问卷内容，录入结束进行二次检测，确保数据库正确、完善。２．７巧据处理问卷内容的录入采用巧ｉｄａｔａ３．１软件，双人双机分别录入，Ｗ保证数据准确性。大部分数据的分析采用ＳＰＳＳ２１．０软件。两组间连续型变量的比较采用２两独立样本ｔ检验，两组间分类变量的分析采用Ｘ检验。基因多态性与２型糖ＨＥｉ尿病的关联分析采用非《件二分类Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归。采用在线软件Ｓｓｓ分析对－照组人群是否符合ＨａｒｄＷｅｉｉｂｅ平衡，Ｈａｌｏ．ｓｔａｔｓ软件包进行单体型的ｙｆ巧利用ｐ－，基因环境交互作用分析应用多因子降维法。检验水准均为化化分析。１４ ＾３结果－３．１．．１Ｔ２ＤＭ组和对照组基本情巧分析，结果见表３３３３．１２如表所示，Ｔ２ＤＭ组和对照组调查问卷基本情况比较，体力活动和型糖尿病家族史在两组间的差异有统计学意义（尸０．０５）。性别、年龄、吸烟、饮酒、高脂饮食及较多果蔬摄入在两组间的差异均无统计学差异（分别ｉ＾０．０５）？如表３．２所示，Ｔ２ＤＭ组和对照组体检指标比较，ＢＭＩ分组、腰臀比异常率、腰身比异常率Ｗ及是否高血压在两组之间的差异有统计学意义（分别＾＞＜０．／．０５）。但是否中也性肥胖在两组间差异没有统计学意义（分别尸００５）。３３，Ｔ２ＤＭ，如表．所示组和对照组生化指标比较甘油Ｈ酷和离密度脂蛋白在两组么间的差异有统计学意义（分别尸＜〇．〇５）。而总胆固醇在两组间差异＾没有统计学意文（分别ｉ＞〇．〇５）。１５ ＾表３．１Ｔ２ＤＭ组和对照组调查问卷基本情况分析。２ＤＭ＝２＝基本情况Ｔ组（ｎ８６）对照组（ｎ２８６Ｐ值）；ｒ值性别０．０００１．０００男性３９．５１％１１３／２８６３９．５１％１３／２％（）〇）女性６０＇４９％１巧／２８６６０．４９％１７３／２％（）（）年龄（岁）０．００８０．９９６＜３５１．７５％５／２８６１．７５％５屬（）（）－３５６５６３．９９％／１８３２８６６４．３４％１８４／２８６（）（）＾６５３４．％％巧８／２８６３３．９１％７／２８６）巧）吸烟１．５４８０．２１３．／．／是１７５４％（５０２８５）２１６８％６２２８６（）８２．４６％３５／２８５７８／否口）．３２％（２２４２８６）饮酒１．５３７０．２１５是］４．０８％４０／２８４１７．８９％５１／２８５（）（）否８５．９２％口４４／２８４８２．１１％３４／２８５）口）高脂饮食１．％９０．２４２１３＇２９％３８／２８６．４８／２８６是１６７８％（）（）否８６．７１％２４８／２８６８３＇２２％（２３８／２％（））较多果蔬摄入３．０９４０．０７９是２０．９８％６０／２％２７＇２７％７８／２８６（）（）否７９．０２％口２６／２８６７２．７３％２０８／２８６）（）体力活动９．５０９０．００９轻度４７．７２％１：３６／２８５３５．６６％１０２／２８６（）（）中度１８．６０％５３／２８５１９．５８％５６／２８６（）（）３．６８％６／２８５４４重度３巧．７６％１２８／２８６）（）２型糖尿巧家族史４．３０６０．０３８有２１＇９９％６２／２８２１５．１９％４３／２８３（）（）尤７８．０１％口２０／２８２８４．８１％２４０／２８３）（）１６ ＾？表３．２Ｔ２ＤＭ组和对照组体检指标分析Ｔ＝＝体检指标２ＤＭ组（ｎ２Ｗ）照组（ｎ２８６／２值Ｐ值对）ＢＭＩ８．２１６０．０４０低体重１．４２％４／２８２１．０５％３／２８６（）（）２１．６３％６１／２８２２９．７２％８５／２％正常（）（）〇超重４４．６８／〇］％／２８２４６．１５％１３２／２８６（）（）肥胖３２．２７巧１／２８２２３．０８％６６／２８６）（）中私性肥胖３．６６７０．０５６〇７４．是＇０２／〇２０８／２８１６６６７％１９０／２８５（）（）否２５．９８％（７３／２８１）３３．３３％巧５／２８５）１１．６０６０００１腰臀比异常．是８０．００％口２４／２８０６７．巧％１９２／２８５）（）２０．００％口６／２８０３２．６３％９３／２８５否）（）．腰身比异常５．４１５０．０２０是８５．７７％口４１／２８１７８．２５％２２３／２８５）（）否１４＇２３％４０／２８１２１Ｊ５％６２／２８５（）（）高血皮９．１６４０．００２是６３．６０％１８０／２８３５１＇０５％１４６／２％（）（）巧３６．４０％］０３／２８３４８．９５％１４０／２８６（）（）表３．３Ｔ２ＤＭ组和对照组生物标志分析２ＤＭ＝生化指标Ｔ组（ｎ２８６对照组２８６／／片值尸位）〇尸）总胆固醇（ｍｍｏｌ／Ｌ０．２５４０．８８１）正常７０．７７％口０１／２８４６８．８８％１９７／２８６）（）边缘升高２１．１３％（６０／２８４）２２．７３％（６５／２８６）升高８．１０％３／２８４８．３９％２４／２８６口））（片油立酷ｌ／Ｌ２０．３１１＜０００ｍｏ．１恤）４７５２％１３４／２１１８７２８２＇（８２６６．３％（／正常））〇边缘巧高１９＇８６／〇５６／２８２１２．７７％３６／２８２（）（）升高３２．６２％（９２／２８２）２０．９２％（巧／２８２）高密度脂蛋白（ｍｍｏ化１３．７４８０．００１）降低１９．２３％５５／２８６１］，９３％３４／２８５（）（）正常６３＇６４％１８２／２８６５９．３０％１６９／２８５）（）（／．／升高１７＇１３％４９２８６）２８７７％８２２８５（（）１７ ＾３－．２Ｗ尿基因ｒｓ２１８９４８０和ｒｓ３８４７９８７位点多态性ＨａｒｄｙＷｅｉｎｂｅｒｇ平衡分析，结果见表３．４３－如表．４所示，对照组人群ＨａｒｄｙＷｅｉｎｂｅ巧平衡检验结果，ＫＤ／？基因．ｆｓ２９４８０３８４７９８７Ｈ－Ｗ１８和ｒｓ位点多态性均符合ａｒｄｙｅｉｎｂｅｒｇ遗传平衡定律（分别Ｐ＞００５），。．该结果说明本研究人群具有群体代表性＇－Ｗ表３．４ＶＤ民基因ｒｓ２１８９４８０和ｒｓ３８４７９８７位点多态性Ｈａｒｄｅｉｎｂｅｙｉｇ平衡检验基因型实际频数理论频数？ｉｎｋｒｓ２１８９４８０３．５０３０．０６１ＡＡ１１６１０８．６ＣＡ１１８１３２．８ＣＣ４８４０．６ｒｓ３８４７９８７０．００００．９９１ＣＣ１９６１９６．０ＣＡ７９７９．１ＡＡ８８．０３．３Ｗ／Ｐ基因各位点多态性与２型巧尿病逸传易感性的关联，结果－见表３．５３．６如表３．５所示，对照组携带ｒｓ２１８９４８０位点纯合基因型ＣＣ个体明思多于Ｔ２ＤＭ细，携带ＣＣ基因型与基因型ＡＡ相比降低了２型糖尿病的发病风险＝（０欠０．４５０．，％％［７：０２５９０．７８０）。、较，在对年龄、吸烟、饮酒、高脂饮食多果蔬摄入、体力活动、２型糖尿病家族史校正后结果显示，携带纯合基困型ＣＣ与基因型ＡＡ相比依然降低了２型糖尿病的发病风险（饼仁化４４８．，９５％Ｃ７：０２５６，０．７８６）。对记１８９４８０位点等位基因频率分析结巧显示，等位基因Ａ作为参照，等位基因Ｃ往Ｔ２ＤＭ组和对照组分布频率分别为３１．５１％和３７．９４％，分布差异有统计学意义（Ｐ＜〇．〇５），等位基因Ｃ可能降低２型糖尿病的发病风险＝．（＜９化０．７５３，９５／：０．５８９０９６２）。％Ｃ，如表３．６所示，携带ｒｓ３８４７９８７位点基因型（ＣＡ＋ＡＡ）个体在Ｔ２ＤＭ组１８ ＾３９．．７９％和３０．７４％ＣＡ＋ＡＡ）基因型可能和对照组分布频率分别为，携带（增加＝２１％Ｃ．．型糖尿病的发病风险（０欠．４８９，９５／：１０５３２１０６），对、，年龄、吸烟饮酒、高脂饮食、较多果蔬摄入、体力活动、２型糖尿病家族史校正后，携带＝％（ＣＡ＋ＡＡ）基因型依然增加了２型糖尿病的发病风险（０欠１．４７８，９５Ｃ７：１．０３７，２．１０６）。对ｒｓ３８４７９８７位点等位基因频率分析结果显示，等位基因Ｃ作为参照，等位基因Ａ在Ｔ２ＤＭ组和对照组分布频率分别为２２．７１％和１６．７８％，分布差异有统计学意义（Ｐ＜〇．〇５），等位基因Ａ可能增加２型糖尿病的发病风险＝（０／？１．４５７，％％Ｃ／：１．０８５，１．９５７）。表３．５１。１８９４８０位点单核巧酸多态性与２型糖尿病遗传易感性的关联－８００釋ＣＯ＾值琴彎尸值＾ＩＳｆＡＡ１２９４５．４２１１６４１．１３１．０００（）（）ＣＡ１３１４６．１３１１８４１．８４０．９９８０７０１１．４２１０．９９２０．９６３．１１．３８１０．８３７）（（．０６７，）（，（））ＣＣ２４８．４５４８１７．０３０．４５００．２５９０．７８００．００４０．４４８０．２５６０．７８６０００５．（）（）（，）（，）ＣＡ＋ＣＣ１５５５４．５８１６６５８．８７０．８４００．６０２，１．１７１０．３０３０．８１６０，５８０１．１４６０．２４１（）（）（）（，）Ａ３８９６８．４９３５０６２．０６１．０００（）（）９３１．５１２４３７．９４０．７５３０．５８９９６００２３１７（）１（）（．，巧夺。使用Ｌｏｉｓｔｉｃ回归模型、饮酒、高、较多果蔬摄入、体力活动、２ｇ，对年龄、吸烟脂饮食－。等位基因颇数的计算型稲尿病家族史调整后得到的检验统计量的值：Ｎａ２Ｎａａ＋Ｎｃａ，Ｎ二ｃ２Ｎｃｃ＋Ｎｃａ０表３．６ｒｓ３８４７９８７位点单核巧酸多态性与２型惦尿摘遗传易感性的关联Ｔ组ＸＯＲ靈ＩＰ值琴可ｇｇｒ端ｇ（）ｆＣＣ１７１６０．２１１９６６９．２６１．０００（）（）７９２７．９２．０．９８１２．０９ＣＡ９７３４．１４０７１１（）（，）〇．〇６４１．４０３０．９７０１０２９０（．０７２引（，）ＡＡ１６（５．６４）８２．８２．２９２０．９５７，５．４８９）０．０６３２．１９１０．９０４５．３０９０．０８２（巧（，（）ＣＡ＋ＡＡ１１３３９．７９８７３０．７４１．４８９１．０５３２．１０６００２４１．４７８１．０３７２．１０６００３１（．．）（）（，）（，）Ｃ４３９７７．２９４７１８３．２２１．０００（）（）Ａ１２９２２．７１９５１６．７８１．４５７１．０８５１．９５７０．０１２（）（）（，）＿。使用Ｌｏｉｓｉ、、、ｇｔｃ回归模型，对年龄吸炯饮酒、高脂饮食、较多果蔬摄入体为活动、２＝型糖尿病家族史校正后得到的检验统计量的值。等位基因频数的计算２Ｎ＋Ｎ：Ｎａａａｃａ，Ｎ二ｃ２Ｎｃｃ＋Ｎｃａ。１９ ＾３－．４ＷＷＳＮＰｓ单体型分析３．７３．８基因，结果见表如表３ｌ．ｔａｔｓ．７所示，该结果利用Ｈａｐｏｓ软件进行单体型预测及分析。表中一：２８９４８０３８４７９８７共产生了４Ｔ４关单体型依次是ｒｓ１和ｒｓ位点的等位基因，个单＝体型，（Ｐ〇．〇１３），表明Ｔ２ＤＭ组和对。结果显示总计分检验具有统计学意义－ＡＡ２－１８９４８０３８４７９８７照组中单体型在总体分布上有差奔，其中携带单体型（ｒｓ１Ｓ），ｓ２－和ＣＣ（ｉ１８９４８０ｒｓ３８４７９８７人群在两组间的分布差异有统计学意义（分别）尸＜０．０５）。３．８如表所示，在调整了年龄、吸烟、饮酒、高脂饮食、较多果蔬摄入、体力活动等环境因素和２型糖尿病家族史后，发现携带单体型Ｈａｐ４（ＣＣ）与携Ｈ＝ａｌＡＣ人群相比，发生２型糖尿病的危险性降低０民０．７２９，９５％ＣＩ带单体型ｐ（：）（０．５４３０９７８．。，）表３．７ＶＤＲ基因单体型与２型糖尿病的关系步巧率—■—－卑■体型Ｈａｐ＾Ｓｃｏｒｅ？值；；总样本Ｔ２ＤＭ组对照组ＡＣ０．４８０．４９０．４７０．．４９５０．６２１ＡＡ０．１７０．２００．１５２．３５１０．０１９ＣＡ０．０２０．０３０．０２１．２０９０２２７ＣＣ－０．６．．３２０．２８０３２７５００．００６ｌｏｂａｌｓｃｏｒｅ化Ｓｔ００１３ｇ．表３．８调整环境因素后ＶＤ民基因单体型与２型糖尿病的关系模型＆ｃｏｅ９５％Ｃ７ｆｆ０巧）值－０－变量年龄．１２８０．８８００．６０７１．２７５０，４９９（）－０－．２９８０．８３２０．４８４１．４２８０．５０５吸烟（）－－０饮酒．１８４０．７４２０．４５３１．２１６０．２３８（）－０－．２１９０．８０３０．４８２１．３３９０４０２高脂饮食（）．－较《采蔬摄入－０．３２７０．７２１（０．４８２１．０７８）０．１１２－２０？．３５４．７０２０．４３５１．１；３２０１４７体力活动０（）．￣３－０化力巧动．５６００＇５７１（０＇３％０＇８４５）０．００５０－２型．５１０１．６６５．０４８２．６４７０．糖尿病家族丈（１（Ｂ８）单体巧Ｈａｐｌ（ＡＣ）ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ１．００００－Ｈａ２ＡＡ．４．９００．８３０，．ｐ）１７１１１７０５０３４４（（）Ｈａ３ＣＡ０？ｐ（）．６３５１．８８７（０．６９２５．１４７）０．２１６Ｈ４－０３－ａＣＣ１６０．７２９０５４３０９７８０ｐ（．（．．）．０３５）２０ ＾３．５Ｔ２ＤＭ组与对照组血清维生素Ｄ水平比较．９，结果见表３．３．９２５０Ｄ３和１２５０２Ｄ３２，所示，（在型糖尿病组和对照组间比较如表巧，（巧差异均有统计学意义，Ｔ２ＤＭ组血清２５（０巧〇３和Ｉ，２５（０巧生＞３水平明显低于对照＜〇组（分别Ｐ．〇５）。Ｓ±Ｓ表３．９两组人群维生素Ｄ水平比较（）维生素ＤＴ２ＤＭ组对照组＇值ｆ值２５ＯＨＤ３ｎ／ｍｌ３２．３３＋３３．１８３８．８７＋４１．００２．０９５０．０３７（）（ｇ）Ｉ２５ＯＨ２Ｄ３／ｍｌ３１．０７＋４０．３９４２．７８＋５８．４１２．７７５０．００６，（）（ｐｇ）３．６携带脚？不同基因型Ｔ２ＤＭ组与对照组血清维生素Ｄ水平比较，３－结果见表．１０３．１１将Ｔ２ＤＭ组和对照组按基因型分层，比较相同基因型两组间２５（０巧和１２５０ＨＤ３水平。，（）；如表３．１０所示，携带ｒｓ２１８９４８０ＣＡ基因型和ｒｓ３８４７９８７ＣＣ基因型人群血＾清２５（Ｏ巧化水平差异有统计学意义（分别／＜０．０５），Ｔ２ＤＭ组２５（ＯＨ）化水平明思低于对照组。其余各层２５（０巧水平差异没有统计学意义（分别＾＞０．０５）。’如表３．１１所示，携带ｒｓ２］８９４８０ＣＡ基因型和ｉｓ３８４７９８７ＣＣ基因型人群血清１２５０Ｈ０；（尸＜０．０５），Ｔ２ＤＭ组２５ＯＨ化，（）２水平差异有统计学意义分别并且（）水平明显低于对照组１２５０巧正＞３。其余各层，（水平差异没有统计学意义（分别尸＞００５）。．２１ ＾一表３．１０两组人群携带同基因型２５（０巧水平（ｎｇ／ｍｌ，基因型ｎＴ２ＤＭ组円对照组ｍＰ值ｒｓ２１８９４８０ＡＡ１２９３３．８８＋３３．４２１１６３６．６０＋３９．７８０．５８１０＾６２ＣＡ１２９３０．０３±３２．４４１１８４１．５５＋４４．５１２．３０４０．０２２ＣＣ２４３７．４０±３７．２８４８３５．６３＋３２．４３０．２０７０．８３７－４７９８７１Ｓ３８ＣＣ１７０３０．６８＋３１．２５１９６３９．６０＋４０．９２２．３６０００１９．ＣＡ９６３４．８０＋３４．４８７９３７．３８＋４１．７４０．４４８０．６５５ＡＡ１６３６．７１＋４６．１３８１９．２４＋７．２５１．４７９０．３０４一文±＾表３．１１两组人群携带同基因型ｌ，２５（ＯＨ瓜１水平（／ｍｌ，））ｐｇ基因型《Ｔ２ＤＭ组《对照组／值户值ｒｓ２１８９４８０ＡＡ．．６＋６７．２３．８１２７３３．７６＋４５５７１１５４２０１１４０．２３８ＣＡ１２７２８Ｊ６＋３６．００１１８４２．３９＋５２．２２２．４３１０．０１６ＣＣ２４３２７８＋３４６７４８．４５＋４２．５８．０州８．．巧０６６５．１Ｓ３８４７９８７ＣＣ１６６２７．７６＋３２．１３１９６４３．９８＋５９．７０３．２８３０．００１ＣＡ９６３５．７４＋４７．７３７８３８．７６＋５３．２６０．３９５０．６９４ＡＡ１６３９．８１＋６４．６１８２０．３５＋１６．９４０．８２９０．４１６３．７体力活动、２型巧尿病家族史对Ｔ２ＤＭ组和对照组维生素Ｄ水平－的影响．１２３．１３，结果见表３按体力活动、是否有２型稱尿病家族史分层，比较Ｔ２ＤＭ组和对照组问２５（０巧化和１，２５（０Ｈ）２化水平。结果发现，无２型糖尿病家族史人群２５（０巧＜０水平在两组间的差异有统计学意义（尸．０５），Ｔ２ＤＭ组２５ＯＨ＆水平明思低（）３．２于对照组（表１２）。轻度体力活动、重度体力活动和无型糖尿病家族史人群Ｔ２ＤＭ组和对照组间１，２５（ＯＨ）办水平比较差异均有统计学意义（分别Ｐ＜０．０５），Ｔ２ＤＭ组１２５０Ｈ（３．１３。并且，（）２化水平均明显低ｆ对照组表）２２ ＾±Ｓ表３．１２体力活动、２型糖尿病家族史分层后两组人群２５（０Ｈ）０３水平（ｎｇ／ｍｌ，）ｎＴ２ＤＭ组打对照组／值Ｐ值＇体力活动径度１３６３３．８６＋３３．４８１０２４０．２０＋４４．７５１．３９００．１６６５３３５±．．±巧３０中度．６ｉ３６３２％３４０１．９．２５００．８０３重度９４２９．９１±３１１５１２８．±４２１７２．０３８．３．巧９４．００５２型糖尿病家族６１３６＋．１２＋３乂８有．６７３８．１２４３４１７０．５８８０．５５７．＋．无２１９０±３１．７０２４０３８．６９４１８３２．２７１０．０２４３化：表３．１３体力活动、２型糖尿病家族史分层后两组人群１，２５（０巧正》３水平（ｐｇ／ｍｌ，ｎＴ２ＤＭ組《对照组／值戶值体力活动＂２４＋轻度３４３０．７６±３９．０７１０５．８８６６．９５２．０３３０．０４４１＋＋５３３７．中度．７１４９．５９５６２９．１２３０．７５１０８００．２８３９２２７８３＋３６．４５１２７４６３２＋５９８５２．８３２０．００５重度．．．２型糖尿病家族６１３５７７＋４７．５２３３８８６＋３８．５５０．３．有．４．５２０７２５无２１５２８．９２＋３７．２０２３９４３．７５＋６１．６３３．１３９０．００２－３－．８基因环巧交互作用对２型巧尿巧的影响，结果见表３．１４３．巧利用单因素Ｌｏｇｉｓ化回归方法分析环境及个体因素对２型糖尿病的影响。如表３．１４结果所示，对２型糖尿病的影响有统计学意义的环境及个体因素分别是体力活动、２型糖尿病家族史、腰臀比、甘油Ｈ酷、高密度脂蛋白（分别戶＜０．０５），吸烟、饮酒、离脂饮食、较多果蔬摄入等环境因素Ｗ及ＢＭＩ、中也性肥麻、腰身比、高血広总胆固醇、总胆固醇、２５（０巧〇３（四分位数）、１，２５（０巧２〇３（四分位数）对２型糖尿病的影响没有统计学意义（分别Ｐ＞０．０５）。－３环境交互作用分析采用多因子降维法．１４中的环境因素（、基因，将表吸烟２３ ＾饮酒、高脂饮食、较多果蔬摄入、体力活动）和化Ｗ基因两个位点（ｒｓ２１８９４８０３８４７９８７－和ｒｓ）同时选入多因子降维软件中，经软件分析得出１３阶交互作用的３．１５最优模型，结果见表。单因素模型结果显示，最优模型是体力活动，其交叉验证统计量的结果分％一〇、测试化５５、１０／１０别为：训练集平衡精度．集平衡精度十重交叉致率。并＂＂人群＂＂且体力活动的高危与低危人群在Ｔ２ＤＭ组和对照组间比较差异有＂＂．ＯＯ人群患２型糖尿病的风险是体力统计学意义（ｆＯｌ，体力活动轻的高危）＂＂＝１．６６欠１．６６，９５％Ｃ／１．１９２３２活动强的低危人群的倍似：．）。，两因素交互模型结果显示，最优模型是ｒｓ２１８９４８０和体力活动二者交互作用。其交叉验证统计量的结果分别为：训练集平衡精度０．５９、测试集平衡精度０一．５５、十重交叉致率６／１０。并且携带ｒｓ２Ｉ８９４８０位点等位基因Ａ同时体力活＂＂＂＂人群在动捏的高危人群与非上述组合低危Ｔ２ＤＭ组和对照组间比较差异有统计学意义ＣＰＯ．ＯＯｌ），携带ｒｓ２１８９４８０位点等位基因Ａ同时体力活动轻的＂＂＂＂高危人群患２型糖尿病的风险是非上述组合的低危人群的２．０１倍＝０欠２．０１％Ｃ７４，％：１．４，２．８１。（）Ｈ因素交互模型结果显示ｒｓ２１８、ｒｓ，最优模型是９４８０３８４７９８７和体力活动兰者交互作用。其交叉验证统计量的结果分别为：训练集平衡精度化６１、测试集一００２８９４８０平衡精度０．５９、十重交叉致率１／１。并且携带ｒｓ１位点等位基因Ａ和＂＂＂ｒｓ３８４７９８７位点等位基因Ａ同时体力活动轻的高危人群与非上述组合低＂危人群在Ｔ２ＤＭ组和对照组间比较差异有统计学意义（ｆ＜０．００１），携带－＂３８４７９８７１Ｓ２１８９４８０位点等位基因Ａ和ｒｓ位点等位基因Ａ同时体力活动轻的高＂＂＂２２５３０欠＝２危人群患型糖尿病的风险是非上述组合的低危．５３，人群的．倍（９５％Ｃ／１８１３５４：．．〇，）与单因素和两因素模型相比，Ｈ因素交互模型的测试集平衡精度最大（即一－测试集误差最小），同时十重交叉致率很好，是基因环境交互作用的最优模２一型。由此得出ｒｓ１８９４８０、ｒｓ３８４７９８７和体力活动兰者存在交互作用。根据这结＂＂＂＂果将研究对象分为２型糖尿病的高危和低危人群，交互作用对２型糖２．５３，９５％Ｃ７１．８１３．５４。尿病发病风陰的危险度０欠值是：．２４ ＾表３．１４单因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析结果因素ＢＳ．Ｅ．Ｗａｌｓ尸值ＯＲ巧５％ＣＩ）吸烟０．３８０．２７１．９６５０．１６１０＇６８０．４０１＇化（，）’饮酒０．２９０．２９０．０］００．９２２０．９７（０．５５，１，７３）高脂饮食０．３３０．２８１．３９８０．２３７０．７２０．４２１．２４（，）较多果蔬摄入０．３７０．２２２．９５８０．０８５０．６９（０．４５，１．０５）０．２６０」０氏４５５００１１０．７７０．６３０．９４体力活动．（，）２型糖尿病家族史０．５７０．２４５．５０００．０１９１．７７（１．１０，２．８５）ＢＭ１０．１１０．１６０．４４６０．５０４１．１２０．８１１．５４（，）中也性肥脾０．４００．３２１．５１７０．２１８０乂７（０．３６，１．２７）腰臀比０．６４０．２９４．８２３０．０２８１．９０１．０７３．３叫（，腰身比０．０１０．３６０．００００名８７０．９９０．４９２．０２（），高血压０．２９０」９２．２２３０．１３６Ｕ３０．９１，１．９５）（总胆固醇０．０４０．１７０．０６６０．７９７１．０４（０．７５，１．４５）甘油Ｈ醋０．２７０．１２５．０１５０．０２５１．３１１．０３，１．６６）（高密度脂蛋白０．４３０．１８５．８４３０．０１６０．６５（０．４６，０．９２）２５０ＨＤ０．０２０」２０．０２２０．８８１０．９８０．７８１．２４３（）（，）２５０〇３０．１２０．１２０．９６０（Ｕ２７０．８９０．７］１．１：２１，（巧２（，）表３－．１５基因环境交互作用分析结果模型训练集平测试集平十重交叉－准ｆ值ＯＲ９５％ＣｒＸ（＞衡精度衡精度一致率Ｘ３０．５６０．５５１０／１０８．８０４０．００３１．６６（１．１９，２．３２）Ｘ１Ｘ３０．５９０．５５６／１０１６．９４１＜０．００１２．０１（１．４４，２．８１）ＸＩＸ２Ｘ３０．６１０．５９１０／１０２９．６２７＜０．００１２．Ｗ（１＇８１３＇５４，）注：ＸＩ：ｒｓ２１８９４８０，Ｘ２：ｒｓ３８４７９８７，Ｘ３；体力活动２５ ｉｍ＿４讨论一２２型糖尿ｋ是种常见的葡萄糖代谢奈乱疾病，近年在全球范围内型糖。尿病的发病率逐年增加，尤其是发展中国家呈现流行势态糖尿病现已成为继口１也血管病和肿瘤之后，第３位威胁人类生命和健康的非传染性疾病。２型糖２。尿病的病因复杂，其中遗传因素对型糖尿病的发生发展具有重要的作用有２一研究表明，型糖尿病患者的级亲属患糖尿病的风险远远高于非糖尿病人群口６口］１２７。的亲属。同卵双生子同时患型糖尿病的概率与异卵双生子相比髙出倍同时环境因素在２型糖尿病的发生发展中也起着非常重要的作用，吸烟２９【］ＰＡＷ２饮酒、饮食习惯等因素对型糖尿病的影响均有报道。４．１基因与２型搪尿巧的关系ｒａ欠属类固醇激素一Ｄ必欠／甲状腺激素受体超家族成员之，维生素须与ｗ结合后才能发挥它的生物学作用。阿Ｗ在３０多种组织中广泛巧在人类ｒａ３－基因位于１２号染色体的长臂１１４区，包括９个外显子和８个内含子。化Ｗ分，，其中膜受体主耍功能是维持巧为膜受体和核受体两部分、磯代谢平衡核受体实质上是配体依赖的一种核转录因子Ｐ气化Ｗ基因从氨基端到竣基端依次分－为ＡＦ六个功能区，每个区分工不同但相互联系。其中Ｅ区为配体结合区，由－ＫＤ欠ＫＤ欠基因外显子ＶＩＸ编码，是结合１２５０Ｈ２化；该区还，（）的主要部位介导类视黄醇Ｘ受体形成异二聚体，增强其与维生素Ｄ反应原件的结合能力；在一该区近Ｃ端存在个转录激活，该区可促进ＫＤｉ？与协同激活因子／／抑制功能区阿Ｗ发，，Ｅ协同抑制因子相结合，从而使挥调控祀基因的转录活性另外区对ＤＮＡ识别也有协同作用。４．１．１ｒｓ２化９４８０位点及ｒｓ３９４７９８７位点多态性与２型巧尿病的关系２随着人类基因组计划的完成和疾病遗传易感性研究的深入，有关型糖尿病的遗传易感性研究也引起研究者的广泛关注。近年来，已发现多个与２型糖尿病有关联的ＦＤｉ？基因多态性位点。Ｗ往对化Ｗ基因多态性与２型糖尿病关系研究较多的是应用限制性片段长度多态性（ｒｅｓｔｒｉｃｔｆｒａｇｍｅｎｔｌｅｎｇｔｈ２６ ｉｍｏｌｍｏｒｈｉｓｍｓＲＦＬＰ２，型糖尿病患者与对照人群的基因型分布差异ｐｙｐ巧法分析，Ａ口３－其中报道最多的ｐａｌ、ＢｓｍＩ、ＦｏｋＩ和ＴａｑＩ等４种气然而，有关阿Ｗｒｓ２１８９４８０和ｒｓ３８４７９８７两个位点多态性与２型糖尿病关系的研究，目前少有报道，因此，本次应用ＧｅｎＢａｎｋ、Ｈａｐｌｏｖｉｅｗ软件和ＳＮＰｓ数据库等分子生物学工具，筛选ｒｓ２１８９４８０和ｒｓ３８４７９８７两个标签ＳＮＰ探索Ｆ公欠基因多态性与２型糖尿病遗传易感性关系；ｒｓ２１８９４８０位点位于ｒａｉ？基因内含子上，变异类型属于单核昔酸变异。尽管内含子是基因中非编码ＤＮＡ片段，并不属于ＤＮＡ的功能单位。但，可能会引起外显子丢失当内含子上某些序列发生突变、内含子保留、潜在剪，进而影响蛋白质产物的结构切位点激活等异常剪切形式、功能和（或）减少３６３７［，１２１８９４８０正常产物的表达，从而导致疾病。本次研究发现，携带ｒｓ位点纯合基因型ＣＣ人群的２型糖尿病发病风险是携带纯合基因型ＡＡ人群的０．４５０＝？０４５０．．，９５％Ｃ／：０２５９０７８０）。、倍（饼．，在对年龄吸烟、饮酒、高脂饮食、较多果蔬摄入、体力活动、２型糖尿病家族史等因素进行调整后，携带纯合基因型ＣＣ人群的２型糖尿病发病风险是携带纯合基因型ＡＡ人群的０．４４８倍〇＝（／？０．４４８，９５％（７：０．２５６０．７８６）。，，对该位点等位基因频率分析的结果显示等位基因Ａ作为参照，等位基因Ｃ在Ｔ２ＤＭ组和对照组分布频率差异有统计学意义（ｆ＜０．０５），携带等位基因Ｃ人群的２型糖尿病发病风险是携带等位基因＝Ａ０７５３６）欠０人．７５３，９５％［７０５８９０．９６２）Ｃ２群的．倍（：．，能是，等位基因可型糖尿病发病的一种保护基因。Ｗ往对该位点的研究多是聚焦在其与骨相关疾病的易感性分析上ｙｓ，３９］于该位点与２，对型糖尿病的易感性关联研究目前未见报道。’ｒｓ３８４７９８７化）欠基因３位点位于非翻译区，变异类型属于单核昔酸变异。本次研究发现，ｒｓ３８４７９８７位点基因型（ＣＡ＋ＡＡ）在Ｔ２ＤＭ组和对照组分布频率分别为３９．７９％和３０．７４％，（ＣＡ＋ＡＡ）基因型与纯合基因型ＣＣＩｔ较２型糖＝４８．９．．％（饼？１．４８９，％％ａ：１０５３２１）。尿病的发病风险増加了，０６对年齡、吸烟、体力活动、２型糖尿病家族史等可能的、饮酒、高脂饮食、较多果蔬摄入混杂因素进巧调整后，（ＣＡ＋ＡＡ）基因型与纯合基因型ＣＣ相比２型糖尿摘的＝７．８％（饼？１发病风险依然增加了４．４７８，９５％Ｃ７：１．０３７２．１０６）。对ｒｓ３８４７％７，位点等位基因频率分析结果显示，等位基因Ｃ作为参照，等位基因Ａ在Ｔ２ＤＭ２２７１％１．７８组和对照组分布频率分别为．和６％，分布差异有统计学意义＜０（戶．０５），携带等位基因Ａ的人群与携带等位基因Ｃ的人群相比２型糖尿病２７ ｉｍ＝的发病风险増加了４５．７％（饼？１．４５７，９５％ａ：１．０８５１．９５７），由化等位基因，一阿ＷＡ可能是导致２型糖尿病的危险基因。项关于ｒｓ３８４７９８７位点多态性与２［气大１型糖尿病的研究发现，携带ＣＣ基因型患者血清中５（０巧水平较高量研究显示搪尿病患看血清中２５（０Ｈ）０３水平与正常人群相比会有所降低，所Ｗ携带ＣＣ基因型人群患糖尿病的风险降低，这与该研究结果相似，但目前关于化Ｗｒｓ３８４７９８７位点多态性与２型糖尿病的研究目前未见报道。４．２脚？．１基因两多态性位点单体型与２型糖尿巧的关系一一单体型是位于条染色体特定区域的组相互关联，并倾向于Ｗ整体遗传给后代的单核巧酸多态的组合，又称单倍体型或单元型。拥有特定ＳＮＰ的个体一这种关系叫做连锁不平衡常常在附近某特定变异位点拥有特定等位基因，，一。同染色体上的这种现象就是单体型有研究显示，蛋白质往往是通过其折叠构象来决定功能，，而氨基酸的线性序列组成蛋白质的折叠构象有证据表明一一个超级等位基因同基因的顺式位置上多个突变相互作用能构成，其对表型４２［］具有非常大的作用。所Ｗ，近年来利巧单体型研究复杂疾病已经成为人类基因研究的重要組成部分。ＡＡｒｓ－ｒｓ２－１８９４８０本次研究结果显示，单体型（２１８９４８０３８４７９８７）和ＣＣ（ｒｓｒｓ３８４７９８７）在两组间的分布差异有统计学意义（分别Ｐ＜０．０５）。调整年龄、吸烟、饮酒、较多果蔬摄入、体力活动、２型糖尿病家族史等因素后，发、高脂饮食－Ｃ２－的８４７％７现单体型Ｃｒｓ１８９４８０始８４７Ｗ７与ＡＣｒｓ２１８９４８０）相比，发生２（）（＝型糖尿病的危险性降低（〇ｉ？〇．７２９，％％Ｃ／：０．５４３０．９７８。由于Ｗ主研究较少涉，）一及本次研究所选２个多态性位点，，因此本次发现需进步在大样本糖尿病患者人群中验证。４．２血巧维生素Ｄ水平与２型巧尿病的关系维生素Ｄ为固醇类衍生物，其中最常见的是维生素和维生素〇３。活性维生Ｄ一二素在成人体内存在两种产生方式：是食物摄入包括维生素和〇３，是皮（）〇－－肤经过紫外线照射后合成维生素３。维生素〇３在肝脏内被Ｄ３２５咨化酶催化生成一２５０ＨＤ３，２５０巧〇３维生素Ｄ结合蛋白携载到肾脏，在肾脏中进步被氧化为（）（１２５０〇２４０＞３。ｌ，２５ＯＨ江＞３合成后到这各个鞭器官，发挥生物学，（巧２３和典（巧丈（）２８ ｍ效应。维生素〇３在生理浓度范围内发挥调节巧、磯代谢的作用，超过生理浓度后可调控细胞有丝分裂，抑制部分组织细胞増殖、分化，改变细胞生物学功能，还有改善糖代谢、免疫调节的作用，在也血管疾病方面能发挥调控肾素血管紧张素系统等生物学功能，在内分泌方面具亩包括对族岛细胞的保护作用、维持膜岛细胞正常的分泌功能及正常的糖耐量、维持巧磯调节等作用。本次研究通过测定血清２５（０巧〇３和Ｉ，２５（０巧２〇３水平，探索２５（０巧〇３和１，２５（ＯＨ）２〇３与２型糖尿病的关系。４．２．１巧（０Ｈ）〇３与２型篇尿巧的关系血清２５（０Ｈ）Ｄ３是体内主要的维生素Ｄ形式，在生理状态下没有生物活性，但它的含量能准确反映机体维生素Ｄ的水平。Ｗ往研究显示，２５（０Ｈ）０３水平与２型Ｔ２ＤＭ组与２５０ＨＤ糖尿病的发病相关。本次研究比较了对照组间３水平的差异，（）结果显示，Ｔ２ＤＭ组２５（０Ｈ）Ｄ３水平明虽低于对照组。上述结果提示，血清一一２５（０Ｈ）Ｄ３水平可能与２型糖尿病存在关联，与Ｗ往研究结果致。国外项针对芬兰２里糖尿病患者的横断面研究显示，２５（０巧〇３水平与２型糖尿病的发病负相［＂］５０ｎ关，６６．５５０ｍｏｌ／Ｌ。国內李元宾等人调查发现％的患者血清２巧水平低于，（２型糖尿病患者２５０ＨＤ３不足人数占２２．３７％，２５０Ｈ）Ｄ３缺乏的患者占６３．１６％，不（）（到１５％的患者２５０ＨＤ３充足，研究还发现２５０ＨＤ３水平与膜岛素抵抗指数和空（）（）４４［］２２ＤＭ腹血糖均存在负相关性。本次研究还发现，无型糖尿病家族史人群中Ｔ组血清２５（０巧〇３水平明显低于对照组，该结果提示血清２５（０Ｈ）０３水平可能在非一遗传因素引起的糖尿病中作用更加明显，值得进步深入研究。４．２．２２１巧０Ｈ型糖尿巧的关系．（）占３与本次研究比较了Ｕ２５０Ｈ２０３水平在Ｔ２ＤＭ组与对照组间的差异，结果显（），两组间１２５０〇水平差异具有统计学意义２５〇示，而且Ｔ２ＤＭ组１０，（巧２３，（巧２３水平明显低于对照组。本研究还分别按照体力活动和是否有２型糖尿病家族史对患者进行了分层，结果发现２ＤＭ，轻度体为活动和重度体力活动的人群中Ｔ组血清１，２５（０巧正）３水平明显低于对照组；无２型糖尿病家族史人群中２型糖尿病患者血清２５（０巧〇３水平明显低于对照人群。上述结果提示１，２５（０巧江＞３水４ｓ一［］平可能与２型糖尿病发病相关。谷丽娟等人调查了江西医院内的２型糖尿１２５０２病患者和同家医院的健康体检者，研巧０Ｈ，，（）２３水平与型糖尿病的关系２９ ｉｍ结果显示２型衡尿病患者血清中Ｉ，２５（０巧２Ｄ３水平显著低于健康体检者，提示１＞３水平可能是２型糖尿病发病的重要因素。１兴０〇３是维生素Ｄ典（０巧江（巧２ＰｉＤ］１２５０〇生物学作用。１２５０Ｈ０的活性形式，维生素主要通过３发挥，３，（巧２（）２＇的觀器官除传统的骨、小肠和肾脏外，还有大脑、族、現腺、也脏等多种组织。－＞还可Ｗ影响激素分泌ｌ２５ＯＨ，除了影响垂体腺和甲状旁腺激素的分泌，，）正３（４６［１。１２５〇〇３与存在于膜岛ｅ细胞和免，可保护膜岛还报道与糖代谢有关，（巧２４７［］。１２５０ＨＤ３可Ｗ疫细胞中的维生素Ｄ受体相结合，在祀组织中发挥效应，２（）４＊’４９［１还能使得膀岛目细胞的调ｔ受到抑制。，有关促进膜岛素的分泌，因此一１２５０巧瓜３与２型糖尿病的关系，值得进步深入探讨。，（ＶＤＲ为探索ＶＤＲ基因多态性是否影响血清维生素Ｄ水平，研究分析了携带基因ｒｓ２１８９４８０和ｒｓ３８４７９８７不同基因型个体血清２５（０巧〇３和ｌ，２５（ＯＨ）汪＞３水平。结果发现，携带ｒｓ２１８９４８０ＣＡ基因型和ｒｓ３８４７９８７ＣＣ基因型的人群中，２２５０Ｈ０和２５＞。型糖尿病患者血清（）３１，（０巧丈３水平明显低于对照人群该结果提示携带ｒｓ２１８９４８０ＣＡ和ｒｓ３８４７９８７ＣＣ基因型２型糖尿病患者血清维生素Ｄ缺乏更为明显。４－２．３基因环境交互作用与型篇尿巧的关系一２型糖尿病是种受基因和环境共同作用的多因子疾病，不良的饮食习惯和生活方式等环境因素会影响其发生发展，同时不同个体间基因差异也会影响２型糖尿病的易感性－环境交互作用对２，所Ｗ探讨基因型糖尿病的影响对糖尿ｏｓ－ｔｃ病的预防控制意义重大。叉生分析、Ｌｇｉｉ回归、多因子降维法是基因环境ＦＩＷ交互作用常用分析方法。本次研究应用多因子降维法分析了基因多态性和环境Ｐｎｉ因素的交互作用。多因子降维法是非参数统计方法，不需要遗传模式，可Ｗ很好地分析高阶交互作用一遗传因素和单；既克服了叉生分析只能用于单一Ｌｔｃ环境因素交互作用分析的缺陷，又弥补了ｏｇｉｓｉ回归在分析高阶交互作用．＂一＂的局限性个多因子的组合，其中因子。多因子降维法是将数个因子当作＂＂、是指研究中的变量，如环境因素基因型，维是指因子的个数，如基因型的＂＂个数一高危。该分析方法的主要思想就是将基因环境交旦作用转换成为只有＂＂一和低危两个水平的新变量，把高维降到维，从而更容易实现高阶交互作用口ｎ。本研究首先进行单因素Ｌｏｉｓｔｉｃ回归分析，结果显示体力活动、２型糖尿ｇ３０ ＼ｍ病家族史、腰臀比、甘油Ｈ醋、高密度脂蛋白对２型糖尿病影响有统计学意义。将阿Ｗ基因的两个ＳＮＰ（ｒｓ２１８９４８０和ｒｓ３８４７９８７）和环境因素纳入到多因子降维。２法软件中，分析它们的交互作用结果得到最优交互模型是ｒｓ１８９４８０、ｒｓ３８４７９８７和体力活动Ｓ者交互作用。携带ｒｓ２１８９４８０位点＃位基因Ａ和ｒｓ３８４７９８７位点＂＂＂＂等位基因Ａ同时体力活动轻的髙危人群与非上述组合低危人群在Ｔ２ＤＭ组和对照组间比较差异有统计学意义，携带ｒｓ２１８９４８０位点等位基因Ａ和＂＂ｒｓ３８４７９８７位点等位基因Ａ同时体力活动轻的高危人群患２型糖尿病的风＂＂２５３一险是非上述组合的低危人群的．倍。上述结果仅仅是统计学上的种关联性研究结果，这些基因、环境因素在２型糖尿病发生发展中是如何具体发挥交互作用，还需要与其他机制相结合，进而得到更详细深入的结果。４．４本研巧的展望、ＳＮＰ本次研究应用不同分子生物学软件参考多个参数筛选标签，并对筛－对照研究，Ｗ筛选本次研究的目的ＳＮＰｓ选的ＳＮＰｓ进行小样本量病例，对寻找－可能影响２型糖尿病的遗传易感性更有针对性。研究采用１：１的病例对照研究，Ｔ２ＤＭ组一和对照组样本均来自相同的研究人群，，两组性别、年龄分布致同阿ＷＨ－Ｗａｒｄｅｉｎｂｅｒ时对照组中基固的两个位点基因型分布符合ｙｇ平衡，说明样本具有很好的代表性，，但由于样本量相对较少研究结果仍需在群体中验证，Ｗ弥补可能的选择偏倚。同时，在结果分析时对可能的混杂因素进行了调整，ｉ－降低了混杂偏倚产生的可能性。研究初步探索了ＦＤ？基因环境交互作用与Ｔ２ＤＭ一。２的关系，为糖尿病的预防控制提供新的研究思路鉴于型糖尿病是种受遗传因素和多种环境因素共同影响的疾病，在今后的研究中，应运用队列研究方法，，深入探索２型糖尿病的发病原因并依据研究结果进行环境及个体干预，为预防和控制２型糖尿病发生提供理论依据。３１ ＾５结论１ＫＺＷ１８９．携带基因ｒｓ２４８０位点％位基因Ｃ的个体２型糖尿病发病风险可能降低，携带ｒｓ３８４７９８７位点等位基因Ａ个体２型糖尿病发病风险可能增加，携带阿Ｗ基因两个位点（ｒｓ２１８９４８０、ｒｓ３８４７９８７）单体型ＣＣ人群２型糖尿病发病风险可能降低。２．２型糖尿病患者血清维生素０（２５（０巧〇３、１，２５（０巧２〇３）水平明显降低。３．ｒｓ２１８９４８０、ｒｓ３８４７９８７和体力活动Ｓ者在２型糖尿病的发生中存在交互作用。３２ 参考文献参考文献．Ｇａｓｏｌｉｄａｒｉｉｎｉｍｅｏｆｃｒｉｓｉｓｏｗｒｅｓｏｎｄｅｄ化化ｅｉｓｓｔｅｒｉ…ＭｂａｎｙａＪＣｌｏｂｌｔｙａｔ；ＨＩＤＦｐｄａｎ－Ｈａ出ｒｅｓｅａｒｃｈｉｌ２０１０８７３４２３４２５．Ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｃｌｉｎｃａｒａｃｔｉｃｅ，，（：…ｐ）２ＹａｎＷ，ＬｕＪ，ＷｅｎＪ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｄｉａｂｅｔｅｓａｍｏｎｍｅｎａｎｄｗｏｍｅｎｉｎ［］ｇｇｇａｎｄｏｕｒｎａｏｆＭ－１１０Ｃｈ．Ｎｅｗ巨打ｌＪｌｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，３６２：１０９０１ｉｎａ阴ｇ＾巧３曾转萍．ＨＤＡＣ、ＳＩＲＴｌ基因多态性及环境因素与２型穂尿病关系的病例对照硏究［Ｄ］．［］±学位论文．广州：南方医科大学，２０１４［硕］－４，．ＴＯＭＭ７刘立亚，陈立章李站站，等遗传变异及基因环境交互作用与我国個族［］２型）２０１５４０１３１－３８人群穗尿病的关联研究化中南大学学报（医学版，，；（）５杨国宗．单核脊酸多态性与２型糖尿病易感基因相关性的研究进展［Ｊ］．实验与检验［］８－５０医学，２０１５，３３（１：４）－ｍ６ＭａｌａＣＫＰ，ａＳ，ｅａ．Ｓｅｒｕｍ２５ｒｉｉｎＤｃｏｎｃｅｎｔｒａｎｄｔｔｉ，ｎｅｋｔＭｎｎｉｓｔｏｔｌｈｙｄｏｘｙｖｔａａｔｉｏｎ［］ｅ－ｓｕｂｓｅｕｅｎｔｒｉｓｋｏｆｔｙ２ｄｉａｂｅｔｅｓＪ．Ｄｉａｂｅｔｅｓｃａｒｅ，２００７？３０１０：２５６９２５７０ｑｐ［］（）ｉ７ＮｅｅｄＡＧＬｏｕｈｌｍＰＤ，ＨｏｒｉｔｚＭ，ｅａｌ．Ｒｅｌａｉｓｈｉｂｅｔｗｅｅｎｆａｔｉｎｌｕｃｏ化，，Ｑｇｏｗｔｔｏｎｐｓｇｓｅｒｕｍｇ［］ａｇｅ，ｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘａｎｄｓｅｒｕｍ２５ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤｉｎｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌｗｏｍｅｎＪ．［］ｎｏ６－Ｃｌｉｎｉｃａｌｅｎｄｏｃｒｉｌｏｇｙ，２００５，６２；７３８７４１（）２２５－０打Ｄ刊刘巧蕊，马聪，那日苏，等．型搪尿病患者血清维生素水平的变化及意［Ｊ－，２０１３，１１６：１８１９义［．中外医学研究（）］［９］ＬｉｕＳ，ＳｏｎｇＹ，ＦｏｒｄＥＳ，ｅｔａｌ．Ｄｉｅｔａｒｙｃａｌｃｉｕｍ，ｖｉｔａｍｉｎＤ，ａｎｄｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｅａｂｏｃｎ－ｔｌｉｓｄｒｏｍｅｍｉｉｅａｅｄａｎｄｏｌｄｅＵＳｅｎ．Ｄｉａｂｅｅｃａｒｅ，２００５，２８：ｍｙｉｎｄｄｇｒｗｏｍ阴ｔｓ＾巧２９２６－２９３２－－１０ＢｏｔｅｌｌａＣａｒｒｅｔｅｒｏ乃，ＡｌｖａｒｅｚＢＩａｓｃｏＦ，ＶｉｌｌａｆｒｕｅｌａＪＪ，ｅｔａｌ．ＶｉｔａｍｉｎＤｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｓ［］ｎｄｕａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｒｏｍｅｉｎｎｕＨｂｉｄｏｂｅｓｉｔｙ口．ＣｌｉｎｉｃａｌＮｔｒｉｔｉｏｎ，２００７，］２６５－：５７３５８０（）ａＮ．ａｃ．ａｌＳ，Ｓａ艮ＲａｔｈｎａｃｈａｌａｍＮｏｎｃａｌｃｅｍｉｃｔｉｏ打ｓｏｆｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｒｌｉａｎｄｓ＂＂Ｎ，ｐｔｏｇＵｇｐ］Ｅｎｃｒｎｅ－ｄｏｉｒｅｖｉｅｗｓ２００５＞２６５：６６８７，化（）－．Ｄ，２０１４，１８ｌｌ；２０２０２７邱艳，赵凌杰维生素分予作用机制的硏究进展化安徽医药２５［巧（）１３王乐，．维生素ＤＪ．［，毕胜，范晓雪等及其受体在帕金森病中的作用［］现代生物医学］２０－巧７迸展，１５，１５３）：巧４（Ｍ王瑜．维生素Ｄ缺乏诱发糖尿病的机制化生物技术世界，２０１４，７：１０Ｍ０２［］１５ＩｓｍａｉｌＡ，ＲＮａｍａｌａ．ＩｍｐａｉｒｅｄｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｎｖｉｔａｍｉｎＤｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｃａｎｂｅｃｏｎｅｃｔｅｄ［］０－５ｂｙｃａｌｃ．Ｔｒｎａｌｏｆｎｕｔｒｉｉｏｎａｉｉｓｒ，２０００，１１：１７１７ｉｕｍｈｅＪｏｕｔｌｂｏｃｈｅｍｔｙ）阴口。６ＣｈｉｕＫＣ，ＣｈｕＡ，ＧｏＶＬＷ，ｅｔａｌ．ＨｙｐｏｖｉｔａｍｉｎｏｓｉｓＤｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｋｈｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ］ｃ－说ｓｔｉｏｎｌｌｒｏｎ２００４７９ａｎｄ．ＴｈｅＡｍｅｒｉ抑ｒｌｏｆｃｉｎｉｃａｎｕｔｉｔｉ，，；８２０８２５ＩＩｄｙｆｉｍｃ阴ｊｏｕｎａ口）ｐ７ＬＬＹＺＰａ打－ｎＤＣＯ打打。ｕ，ｕ，Ａ，巧ａｌ？巧ａｓｍａ２５ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｃｅｔｒａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃ］－ｓ打ｄｒｏｍｅａｍｏ打ＩｅｅｓａｒｅｙｇｍｉｄｄｌｅａｇｅｄａｎｄｅｌｄｅｒｌｙＧｈｉｎｅｓｅｉｎｄｉｖｉｄｕａｓＪ？Ｄｉａｂｔｃ，２００９，［］３２７１２７－１２８３：８（）３３ 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参考文献－ｎｎ－ｍｅｎｈｉｇｈｏｒ４ｅｒｉｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｍｏｎｇｅｓｔｒｏｅｔａｂｏｌｉｓｍｅｎｅｓｉｓｏｒａｄｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒＪ．Ｔｈｅｇｇｐ［］Ａｍｅｒ－ｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｕｍａｎＧｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，６９１：１３８１４７（）５－，刘盼盼，徐涨等．基因基因卿境交互作用分析方法的比较化宁波大学［Ｕ袁芳）２０２２５４１－９学报；理工版，１，：１５１１（）３６ 综述维生素Ｄ在２型搪尿病发病机制中的作用研究根据世界卫生组织２０１２年公布的数据显示，糖尿病已经成为世界上仅次于肿瘤、也血管疾病的第Ｈ大疾病。而中国糖尿病患病率达９．７％，明显高于世界１４％［１。平均水平（６．）。其中２型糖尿病患者占大多数２型糖尿病的病因和发病机理尚有很多未知的因素。流行病学调查发现，２型糖尿病的病因有９０％可归口］因于不良的生活习惯。因此，探索可改变的糖尿病危险因素变得至关重要。近些年，越来越多的研究证明，维生素Ｄ对糖尿病的发生和发展有着重要作用口］。有研究已经证明缺乏维生素Ｄ可Ｗ改变人体和动物模型的膜岛素合成和分泌。也有报道称维生素Ｄ缺乏可能更容易引起葡萄糖耐受不良，改变膀岛素的分泌导致２型糖尿病的发生。补充维生素Ｄ可Ｗ改善维生素Ｄ缺芝的糖尿病患者的血糖和膜岛素分泌，从而表明维生素Ｄ在２型糖尿病的发病机制中发挥着重要作用。维生素Ｄ受体和维生素Ｄ结合蛋白在膜腺组织中的存在Ｗ及维生素Ｄ受体和维生素Ｄ结合蛋白基因中的某些等位基因变异和葡萄糖耐量、膜岛素一一假设分泌的关系进步支持了这。维生素Ｄ在２型糖尿病中的作用机制不仅可Ｗ通过调节血浆中巧离子水平来调节膜岛素的合成和分泌，也可Ｗ直接作用于膀岛目细胞。因此，由于二者较离的相关性，本文重点探讨维生素Ｄ在２型糖尿病发病机制中的作用。１．维生素Ｄ概述Ｄ属于一维生素类固醇衍生物，是种脂溶性维生素，其中最常见的是维生素Ｄ２和维生素Ｄ３。维生素Ｄ２由醇母菌或麦角中的麦角固醇经过日光或紫外—线照射后形成７－。维生素Ｄ３由皮下的胆固醇的衍生物脱氨胆固醇经紫外线照射转变形成。维生素〇既可１＾〇＾食物（海水鱼、蛋黄、肝、鱼肝油等）中获。得，，也可Ｗ经日光紫外线照射皮肤合成由于极少的天然食物中含有维生素Ｄ３７ ＷＤ－因此只有小部分的维生素Ｄ可Ｗ从饮食中获得。大部分维生素需要７脱氨口１胆固醇经紫外线照射转变形成。日趋工业化使得人们接触阳光的机会越来越少，从而増加了人们对饮食获取维生素Ｄ的依赖。■食物中的维生素Ｄ大部分在小肠吸收，吸收后渗入乳糜微粒进入血液，还有部分维生素Ｄ与维生素Ｄ结合蛋白结合，由其携带运输。皮肤合成的维生素Ｄ３扩散入血，大部分与维生素Ｄ结合蛋白结合运输。无论哪种来源的维生素Ｄ一都必须经过两次哲基化过程。第个姪基化过程发生在巧脏，维生素Ｄ进入巧－－－Ｄ３２５－２５Ｄ３脏后在爲化酶的作用下生成ＯＨ，第二个哲基化过程发生在肾（）－－－２５－－２５２２４－２，ＯＨＤ３在肾脏被氧化生成１，ＯＨＤ３和，２５ＯＨＤ３脏（）（）（），从而发挥生物学效应。维生素Ｄ主要作用是维持细胞内、外巧浓度，调节体内巧、憐代谢。维生素Ｄ可Ｗ增加肠道对巧、磯的吸收，提高肾脏对巧的重吸收，从而导致血浆中６［］因此矿物元素的增加，维生素Ｄ的主要生物功能是维持体内矿物元素平衡，’７８［］和调节骨代谢。Ｄ２５－ＯＨ－Ｄ３的水平进行评价体内维生素的水平可通过血清中（），因为血清－－－３比－２５ＯＨＤ１，２５ＯＨ）Ｄ３能更好的反应体内维生素Ｄ水平，因前者比后者（）（。此外５－ＯＨ２－Ｄ３的半衰期更长，继发性甲状旁腺化能亢进可能导致血清１，２（）水平増加１２５－ＯＨ２－Ｄ３Ｄ，因此在该条件下，（）不能正确反映体内维生素水平。一－－目前，对于体内２５ＯＨＤ３正常水平的说法并不统。但大多数专家认为可Ｗ（）￣－－ｍ将２０１００ｎｇ／ｍｌ定义为２５ＯＨＤ３的正常值范围，低于２０ｎ／ｌ认为是维生素（）ｇ９Ｄ［］缺乏。发育期维生素Ｄ缺乏可能导致何倭病，成人尤其是老人、孕妇等缺乏可使骨骼脱巧导致软骨病、骨质疏松症Ｗ及由于巧平衡破坏导致的肌肉新陈代谢奈８［］乱。在２型糖尿病患者中可ｌｉａ义察到这些影响，患者体内矿物质和维生素Ｄ’１０１１１１。代谢均可出现异常，最终导致骨量减少近年来，大量的国巧外研究表明，除了上述组织，维生素Ｄ还可作用于人体多种组织器官，如也脏、胃、肝、脑、皮肤、膜岛细胞Ｐ细胞、甲状腺、（）一些组织和细胞类型甲状旁腺、肾上腺和免疫细胞。值得注意的是，其中的，包括大脑、活性琳己细胞（Ｔ细胞和Ｂ细胞）、巨座细胞和皮肤，不仅包含维生素Ｄ受体，还包含其合成所需的酶。’１２Ｕ［］１型糖尿病和维生素Ｄ缺乏之间的关系已经被大量报道。人群和动物３８ 综述模型研究已经证明，由于维生素Ｄ具有免疫调节功能，因此，维生素Ｄ治疗可’１４１５［］Ｗ改善甚至预防１型糖尿病。然而，对于维生素Ｄ和２型糖尿病之间的联系目前仍不十分清楚。缺乏维生素Ｄ会导致小鼠和人体的膜岛素分泌减少，补６－＊【１１］充后可ｉｌ。ｌｉ改善０细胞功能和葡萄糖耐量此外，维生素Ｄ受体和维生素Ｄ结合蛋白的某些等位基因变异可能会影响葡萄糖耐量和膜岛素分泌，导致２型－１９２１一［］糖尿病的遗传风险。维生素Ｄ作为种环境因素调节膜岛素受体基因表达一和膜岛素分泌也是２型糖尿病发病机制之。事实上，已经有间接的证据支持这种假设。２．维生素Ｄ和Ｐ细胞功能有充足的证据表明维生素Ｄ在膜岛素分泌中发挥重要作用，体外和体内模型均已经证明维生素Ｄ是保证膜岛素正常分泌和维持正常葡萄塘耐量所必需的。例如，通过饮食诱发维生素Ｄ缺芝的小鼠葡萄糖耐量损害，对外源性族岛２２［】Ｄ可Ｗ导素反应性降低，膜岛素敏感性发生改变。此外，缺乏维生素致膜腺口’ＭＩＤ中膜岛素分泌下降，膜高血糖素分泌不变。在饮食导致维生素缺乏的早２＾２７１［期，补充维生素Ｄ甚至会使得部分葡萄糖耐量和膜岛素分泌功能得到改善。链腺霉素诱发糖尿病小鼠血浆巧离子水平、维生素Ｄ结合蛋白Ｄ、维生素和骨－ｓｗ口ｊ－－ａ—量均减少。这是由于膜岛素缺乏抑制了肾脏中２５（ＯＨ）Ｄ３１経化酶活性Ｄ一导致维生素代谢改变。为了进步了解维生素Ｄ在ｅ细胞中的作用，研究者Ｄ一培育出敲除维生素受体基因的转基因小鼠。然而，在这个模型中，虽然有一２［Ｗ口］组实验报道葡萄糖耐量降低，但其他实验没有发现这对糖耐量的影响。而使用不同遗传背景的转基因小鼠可能是实验结果相互矛盾的重要原因。对于人类来说，补充维生素Ｄ可Ｗ刺激口服低剂量膜岛素的人群（空腹血糖正常）分泌膜岛素，这类人群属于非糖尿病和维生素Ｄ缺乏人群，并非确定２４’２５’３３［］的２型糖尿病患者。维生素Ｄ可引起血清巧浓度的明显增加和血清游离３３［］。生素Ｄ可改善维生素Ｄ缺乏者的葡萄糖脂肪酸的明显减少同时，补充维３４’耐量２［气然而，改善型糖尿病患者的膜岛素反应，有研究者在其他人群中得出相反的结果，如有报道显示对缺乏维生素Ｄ和患有２型糖尿病的亚洲人群Ｄ口６１。补充维生素，可导致族岛素抵抗增强和血糖控制恶化维生素Ｄ对膜岛素分泌的影响可能存在几个途径。有证据显示，维生素Ｄ３９ ＾通过无选择性的电压依赖性巧通道升高细胞内巧离子浓度来影响ｅ细胞的膜岛。素分泌因此，维生素Ｄ对膜岛素分泌和合成的主要作用机制可能涉及到ｅ细’口５２７］胞巧依赖内切酶，这种酶促使膜岛素原分解转换成族岛素。此外，巧不仅■是膜岛素胞外分泌所必需，同时也是目细胞糖酵解所必需，糖酵解在葡萄搪信口７】号循环中发挥重要作用。在膜岛中，维生素Ｄ也会借助于蛋白质生物合成来激活膜岛素合成从而影口５一】响族岛素分泌。此外还有些其他途径，例如血清磯或维生素Ｄ对膜腺中ｅ细胞的直接作用，送些机制可Ｗ解释通过维生素Ｄ治疗可刺激膀岛素分泌的口３］现象。因为补充维生素Ｄ后血清磯没有改变，所Ｗ有人提出维生素Ｄ是通过口７】其他机制增加族岛素分泌，例如直接改变ｅ细胞的生长等。３．维生素Ｄ水平和２型糖尿病２型糖尿病是Ｗ膜岛素抵抗和膜岛素分泌缺陷为特征，但是它准确的发病机制目前还不清楚一。环境因素在这过程中发挥着重要作用，除了可能作为触发物一，也可能有催化或保护的作用。学者直怀疑维生素Ｄ缺乏是葡萄糖不耐症的危险因素。例如，长时间用维生素Ｄ治疗软骨病会增加膜岛素分泌，改善葡口’２＊３９７］口］【１萄糖耐量。此外，无论在糖尿病人群还是非糖尿病人群中，高膜岛素一一血症都与个体骨中矿物质密度增加有关。另方面，单高剂量给予维生素Ｄ８［］Ｄ的会増加糖尿病患者血糖水平。也有研究得出给不缺乏维生素个体补充维口７］生素Ｄ对于葡萄糖耐量并没有改善。几项研究数据表明；维生素Ｄ缺乏可能在２型糖尿病人群发病机制中发挥一项流行病学调查发现重要作用。，在伦敦孟加拉人群中随着人群血清维生素一Ｄ水平的降低２型糖尿病发病风险增离［１７］这Ｄ水，，现象提示维生素平可能８【］。与糖尿病发病机理有关对孟加拉国的亚洲人群进行研究发现，短期补充维生素Ｄ会増加膀岛素分泌但不改变血糖，然而，长期的维生素Ｄ治疗会改善血’＂２７一［］糖水平。项对保加利亚２型糖尿病女性患者研究发现，对患有维生素Ｄ口３缺乏症的糖尿病患者进行维生素Ｄ治疗，可使患者族岛素分泌和功能正常化。一项新西兰的研究报道２，新近诊断的型糖尿病患者或葡萄糖耐量降低者与匹－－［配的对照组人群比较２５（ＯＨ）Ｄ３水平降低气此外，在荷兰男性人群中，维生４＞Ｄ［１素水平与葡萄糖耐量和膜岛素分泌呈负相关。第Ｈ次美国健康和营养调查４０ ＾数据显示，在非西班牙裔白人和墨西哥裔美国人中维生素Ｄ水平与糖尿病呈负４４３［３－【２５－ＯＨＤ３＾这些数相关。但是，英国人群血清（）水平与血糖水平不相关Ｄ据表明，部分人群维生素缺乏可能是葡萄糖不耐症的重大危险因素，但不是＇全部人群。非西班牙裔黑人中维生素Ｄ水平与糖尿病之间不存在负相关性，这一４２ｔｌ现象可能是由于研究选择的人群来自不同种族所致，也可能是非西班牙裔［Ｗ黑人对维生素Ｄ或相关激素（如甲状旁腺素）敏感性降低。有报道就显示，４５［］。与白种人相比，非西班牙裔黒人对甲状旁腺素的敏感性是降低的Ｃｈ山等人发现，维生素Ｄ缺乏但血糖正常的人群与维生素Ｄ不缺乏的人群４６［］－ＯＨ－Ｄ。５３相比，代谢综合征患病率更高该研究还发现２（）浓度和膜岛素敏感性之间的呈正相关Ｗ及Ｐ细胞功能改变与维生素Ｄ缺乏存在联系，这些都表明Ｄ缺芝可能是族岛素抵抗一维生素、２型糖尿病和代谢综合症的个独立危捡因一素。维生素Ｄ在代谢综合征中的作用在项年轻人群冠状动脉风险发展研究中口９二甲双脈治疗相比得到证实。有研究表明，与曲格列爾和，维生素Ｄ治疗在ＰＳ１改善膜岛素敏感性方面更有效。肥胖人群中２型糖尿病的患病率增加常常也与维生素Ｄ缺乏有关。储存在体内脂肪中的维生素Ｄ不再有生物学效应，这也可Ｗ解释为什么大部分肥胖人＊一［】Ｄ些功能改变有关群存在慢性维生素Ｄ缺乏。肥胖者维生素缺乏也与，例Ｗ如甲状旁腺素水平升高。继发性甲状旁腺功能亢进可能导致葡萄糖耐受不良和也血管疾病。如上所述，维生，葡萄糖耐受不良和也血管疾病也与肥胖有关素Ｄ可Ｗ通过膜岛０细胞刺激膜岛素分泌，但抑制甲状旁腺素合成。甲状旁腺，因此素和膀岛素増加维生素Ｄ的合成，在糖尿病患者中急性膜岛素缺乏可４７Ｄ的［］。能会减少维生素合成众所周知，甲状旁腺功能亢进患者糖尿病和膜岛’口７４２１素抵抗的患病率会増加。此外，甲状旁腺切除术后需要纠正异常的膜岛素抵抗和葡萄糖耐受异常。因此，维生素Ｄ缺乏、膜岛素分泌改变和２型糖尿病之间的关系可能是几个相关代谢效应影响的结果。４．维生素Ｄ与免疫反应炎症因子往往与膀岛素抵抗和０细胞失活有关，而这两者是２型糖原病的主要特性。有报道显示２型糖尿病急性期蛋白、细胞因子和介质的增加与內皮功能奈乱有关。在２型糖尿病患者中能发现许多异常的系统性炎症标志物，如４１ 综述－ａ－－－肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子Ｐ、白介素６及其受体、Ｃ反应蛋白和纤溶一－ａ－６可酶原激活物抑制剂其中些免疫介质如肿瘤坏死因子、和白介素Ｗ通过几种作用机制直接干扰膜岛素信号传递，导致膜岛素抵抗因为有研一究报道显示，炎症常常发生在糖尿病发病几年前，所Ｗ认为炎症是糖尿病的４８［１个原因，而不是糖尿病的结果。活性Ｔ淋己细胞、巨幢细胞和胸腺组织中存在维生素Ｄ受体，这更加印证口’４９’ＳＷ了维生素Ｄ可能作为免疫调节剂的说法。维生素Ｄ有广泛的免疫调节：它促进单核细胞分化为巨尴细胞作用，从而增加它们的细胞毒性活动；减少巨跑细胞对淋己细胞的抗原呈递作用；阻碍树突细胞成熟；抑制Ｂ细胞中Ｔ淋８’４９’ｙ－ｗ【ｊ己细胞介导的免疫球蛋白的合成，抑制迟发型过敏反应。维生素Ｄ对活性淋己细胞发挥抗恶性细胞增殖的作用，抑制新自然杀伤细胞的生成和活动【气目前尚没有数据显示在２型糖尿病中维生素Ｄ和免疫／炎症介质之间可能的相互作用Ｄ的一些免疫非经典作用可能属于２型糖尿病的分子发病机。维生素一理些细胞因子对刺激的反应－２。虽然有报道称维生素Ｄ可Ｗ抑制，如白介素、’１５５－－－－ａ－口１白介素６、白介素１２、干扰素Ｙ、肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子目。然而，到目前为止，维生素Ｄ的免疫特性是否影响２型糖尿病患者中观察到的轻度炎症反应还有待进一步研究。５．维生素Ｄ与妊娠期糖尿病４７患有糖尿病的孕妇及其胎儿存在着更大的维生素Ｄ水平下降的风险１１。通过饮食诱导维生素Ｄ缺乏导致的动物胎儿生长迟缓与人类新生儿天然维生素Ｄ口１缺乏有类似的表现。在人类怀孕期间也存在膜岛素抵抗。与正常孕妇相比，口６］妊娠期糖尿病女性体内维生素Ｄ浓度保持在较低水平。妊娠期糖尿病的孕妇给予静脉注射维生素Ｄ可暂时降低空腹血糖水平，同时化降低膜岛素水平该结果巧认了其他研究显示的维生素Ｄ可能通过影响肢岛素的分泌来影响血糖心＂的代谢的结论１Ｄ对，提出了维生素葡萄糖代谢的不同作用方式：通过直接或增加膜岛素敏感性的方式阻止细胞对葡萄糖不断吸收总之，维生素Ｄ往往会降低妊娠期糖尿病女性空腹血糖浓度，这可能是因为膜岛素敏感性的增加网。４２ 综述ｔ６．２型箱尿病与维生素Ｄ受体基因多态性维生素Ｄ通过与维生素Ｄ受体特异性结合后作用于鞭组织从而发挥生物学Ｄ一作用，，维生素受体是类固醇／甲状腺激素受体超家族成员它的功能是作为些基因的转录激活因子。维生素Ｄ受体基因位于１２号染色体ｌ３．１４区，它ｑ包括８一个编码蛋白质的外显子并且有个广泛的启动子区域，在该区域能发生２’’口５３７］。Ｄ，多种特定组织的转录事实上，维生素受体可Ｗ在大量的组织中表达包括参与管理箭萄糖代谢的组织，如化肉和膜腺目细胞。结合维生素Ｄ后通过ＤＸ口８］二。激酶级联憐酸化，维生素受体构象改变，与类视黄醇受体形成异聚体结果使得异二聚体与维生素Ｄ反应元素在目标基因启动子区域相互作用，从而口？Ｗ修改其表达。维生素Ｄ受体基因的有害突变会导致罕见的单基因病，称为维生素Ｄ抗性口３俩俊病。目前尚没有研究显示这种极为罕见的疾病与糖尿病或任何形式的膜一岛素抵抗有关。另方面，，人群中呈现出高频率的维生素Ｄ受体基因序列变异即多态性。目前为止，已经发现许多能引起功能改变的维生素Ｄ受体多态性位点。维生素Ｄ，维生素Ｄ受体等位基因的差异可能导致某些疾病的遗传易感性调节膜岛素分泌可能是由于维生素Ｄ受体基因的遗传变异导致２型糖尿病的发生＇的葡萄糖代谢的改。因为２型糖尿病患者在发病之前很长时间就表现出徹妙。变，在发病的早期能发现遗传因素促进了疾病的发生发展’人类大多数功能多态性位点主要集中在３非翻译区，因为研究认为基因表一达的调节是在这区域进行的，尤其是监督信使ＲＮＡ的稳定性和蛋白质翻译效率。与人类疾病相关的维生素Ｄ受体研究最常见的有四种，分别是ＦｏｋＩ、ＢｓｍＩ、ＡｐａＩ和ＴａｑＩ。位于不同区域的多态性位点对维生素Ｄ受体基因表达产生的影响是不同的，ＢｓｍＩ和ＡｐａＩ酶切位点位于第８内含子上，其多态性不影响维生素Ｄ受体的氨基酸序列；ＴａｑＩ位于第９外显子，虽然在编码区上，但其多态性是由同义突变造成，也不会使维生素Ｄ受体的氨基酸序列改变。许多科学家已经研究了这些位点与糖尿病的关系。Ｈｉｔｍａｎ等人研究发现，生活在伦敦的健康孟加拉亚洲人的ＡｐａＩ多态性（纯合性等位基因）和较低的膜岛素分口９一泌之间存在关联生素Ｄ缺乏症患病率很高］。，运些人维项针对南京汉族糖４３ 综述尿病人群的研究发现，病例组携带ＡｐａＩ位点ａａ基因型和ａ等位基因的频率明［Ｗｕｎｋｏ显高于对照组ａａ。Ｏｌａｄｅ等，携带基因型人群维生素Ｄ水平明显降低ｇ人证实携带ＴａｑＩＴＴ基因型和ＢｓｍＩｂｂ基因型的人群与携带其他基因型的人群７［］。ＳＢ相比，膜岛素分泌能力降低ｐｅｅｒ等人报道携带ｓｍｉＢＢ基因型的糖尿病６１患者和祀胖患者餐后血清Ｃ狀呈现较高水平［］送些现象提示了维生素Ｄ受体，在２型糖尿病发病机制中的可能作用。有报道称在２型糖尿病男性患者发病前ＤＢ一的很长时间受体，，维生素等位基因与空腹血糖升高具有相关性而这等Ｐｉ］，２位基因易诱发改变巧吸收，提高甲状旁腺素水平诱发型糖尿病。有研究一２５－ＯＨ－Ｄ３不Ｔ称对于足的个体来说，ａＩ多态性是膜岛素分泌的个决定因（）ｑ７［】Ｔ素。同样的，研究还显示ａｑＩ基因可能对维生素Ｄ受体ｍＲＮＡ和蛋白质水。ＹｅＤ平起独立的决定作用然而，等人对法国白人进行研究发现维生素受体，但不是２型糖尿病的易感基因的四个基因位点尽嘗与腮胖之间存在相关性，送种结果可能是因为维生素Ｄ直接对脂肪细胞分化和代谢发挥作用或间接对膜心］岛素分泌发挥调整作用。＇ＦｏｋＩ酶切位点位于维生素Ｄ受体基因５启动子区外显子２上，其多态性可导致氨基酸序列长度发生改变。这种改变主要是因为维生素Ｄ受体翻译起Ａ＇始区有两个起始密码子ＴＧ（被六个核昔酸隔开），当５端ＡＴＧ中Ｔ突变为Ｃ时，上游起始密码子形成，维生素Ｄ受体被Ｈ个氨基酸延长，与之相比，６３Ｄ［］从下游位点开始翻译的兰个氨基酸的维生素受体就较短。值得注意的是，ＦｏｋＩ多态性不仅会影响翻译产物，似乎可Ｗ影响其功能，因为它能影响维生素Ｄ一受体与基底转录因子Ｉ出的交互作巧。转录因子Ｉ旧是种可Ｗ与维生素Ｄ心］受体在生理和功能上相互作用并且调节后者转录活性的转录因子。事实上，在维生素ＤＣ端激素结合域包含一个与转录因子受体的ＩＩＢ有关联的共识区２一［Ｗｆ口１。Ｆ等位基因活性比等位基因的更强。在个健康的葡萄糖耐受白人人ＦＦ群研究中发现：携带纯合子ｆ等位基因的个体相比基因型的个体与携带，膜４６［］岛素敏感性增加，但没有观察到对目细胞功能的影响。这个观察结果显示Ｆｏｋ一个膜岛素敏感性的独立决定因素Ｉ多态性是，这与高维生素Ｄ水平与膜岛素一一敏感性增加有关的报道相致。此外，可Ｗ把ＦｏｋＩ多态性认为是个独立的＇３口２］标志，因为它与端基因多态性不存在连锁不平衡。上述研究结果都证明维生素Ｄ受体基因是导致２型糖尿病易感性的候选基因。总之，维生素Ｄ受体基因变化可能导致２型糖尿病的发病机制至少有四个４４ 不同的方式：改变巧的代谢，调整脂肪细胞功能，调整膜岛素的分泌和改变细Ｍ［］Ｄ可Ｗ抑制Ｔ胞因子的表达。有研究称，维生素淋己细胞的活化产物白介素－２。因此的表达，抑制维生素Ｄ与其受体结合后信号传导可能会改变细胞因子的分泌。［Ｗ维生素Ｄ受体本身可Ｗ直接促进膜岛素分泌，也可Ｗ通过改变维生素Ｄ６５［】受体基因转录来改变膜岛素分泌。因此，在脂肪细胞和膜腺细胞中两种作用＇。３ＵＴＲ的多态性不太可能是相加可能导致膜岛素抵抗程度更高然而，位于影响葡萄糖新陈代谢的致病因素。此外，这些多态性不会影响维生素Ｄ受体６７一［１ｍＲＮＡ的稳定。有报道称，维生素Ｄ受体可能只是其他基因连锁不平衡的个标记２型糖。，而实际上可能是其他基因与肥胖和尿病之间存在关联更多的Ｄ受体基因的’多态性还有待发现。如果这些多态性位点是位于维生素５启动子区，它们可能会影响ｍＲＮＡ表达的模式和水平。根据细胞类型、发展阶段和＇３ＵＴＲ的序列变化可能会改变维生素Ｄ受体的蛋白激活状态的不同，发生在质含量和／或功能。一ＭＤｆＪ有硏究发现在肠内维生素受体中有种叫做Ｃｄｘ２的特异性转录因子。与Ｃｄｘ２转录因子结合的Ａ等位基因多态性比Ｇ等位基因更活跃而且有更高的ＤＣｄｘ２口ＳＩ转录活性。。在维生素受体肠特异性转录中多态性发挥重要作用因为肠是巧吸收的主要场所，所ＵＵ乂为Ｃｄｘ２是通过影响维生素Ｄ来管理巧的口２］ｄｘ２多态性与２型糖尿病之间可能存在的吸收。目前为止还没有研究报道Ｃ联系。７．总结和展望目前己经有大量的研究在探讨维生素Ｄ对２型糖尿病影响的可能发病机制。改变维生素Ｄ水平和／或活性可能会影响膀岛素敏感性或６细胞功能也可能两一些维生素Ｄ相关基因显示出与不同疾病发病的相关性者都有影响。此外，。因此，在环境和基因水平上，维生素Ｄ及其相关代谢和免疫途径可能参与了２型糖尿病的发病机制。维生素Ｄ对２型糖尿病可能的发病机制还远未被完全理解Ｄ、２型糖尿病关系的进。因此，对维生素维生素Ｄ受体基因多态性及其与一步研究对于２型糖尿病的治疗和预防控制具有重要意义。４５ 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参考文献４－：２６ｃｌｉｎｉｃａｌｒａｃｔｉｃｅ，２００３，５７２５８１．ｐ（）６ＴａｒＡ，．ＶｉａｍｉｎＤｒｅｌａｃｅｍｅｎｉｎＡｓｉａｎｓｗｉｈｄｉａｂｅｔｅｍａｉｒｅａｓｅｉｎｓｕｌｉｎ口ｙｌｏＷｉｓｅＰｔｐｔｔｓｙｎｃ］ＪＰｏｓｔｒｏｕｒｎａ１７２－：５ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ａｄｕａｔｅｍｅｄｉｃａｌｌ，９９８，７４３６３６６］ｇ［ｊ巧）－３７ＬｅｅＳ－ｌｒＡ，ＧｉｌｌＲＫ，ｅａｌ．１，２５ＤｉｈｒｉａｍｉＤｎｄａｎｃｒｅａｃｅａｃｅｌｌ，ＣａｋＳｔｙｄｏｘｙｖｔｎ３ａｔｉｂｔ［］ｐｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ？４４１６０２－１９９４，１３（）：１６１０３ＦｕｋｕｎａａＹ，ＭｉｎａｍｉｋａｗａＪ，ＩｎｏｕｅＤ，巧ａｌ？ＤｏｅｓＩｎｓｕｌｉｎＵｓｅＩｎｃｒｅａｓｅＢｏｎｅＭｉｎｅｒａｌ［引ｇ￣ＷＮｏｎ－ＤＤＡＤｅｎｓｉｔｙｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｉｔｈＩｎｓｕｌｉｎｅｐｅ打ｄｅｎｔｉ油ｅｔｅｓ？ｒｃｈｉｖｅｓｏｆ－ｌｍｅｅ１１２：２２６６９ｉｎｔｅｒｎａｄｉｃｉｎ，９９７，５７口６６８）－３９ＢｒｒｅＣｏｎｎｒ－ｉ．ｉａｔｏＥ，ＫｒｉｔｚＳＵｖｅｒｓｔｅｎＤＤｏｅｓｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｎｅｍｉａｒｅｓｅｒｖｅｂｏｎｅＪ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ［］ｐ］［Ｃａ－２ｒｅ１９９６，巧１２：１３８８１３９，（）４０Ｓｃｒａ民，ＨｏｌｄａｗａＩ，ＳｉｎｈＶ，巧ａｌ．Ｓｅｒｕｍ２５－ｈｄｒｏｘｖｉｔａｍｍＤ＜ｓｕｂ＞３＜／ｓｕｂ＞ｌｅｖｅｌｓｇｇｙｇｙｙ［］ｄｅｃｒｅａｓｅｄｉｎｉｍｐａｉｒｅｄｇｌｕｃｏ化化ｌｅｒａｎｃｅａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓｍｅＵｉｔｕｓＪ？Ｄｉａｂｅｔｅｓｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄ［］ｄｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９５，２７（３）：１８＾１８８４１ＢａｙｎｅｓＫ，ＢｏｕｃｈｅｒＢ，Ｆｅｓｋｅｎｓ巨，別ａｌ．ＶｉｔａｍｉｎＤ，ｇｌｕｃｏｓｅｔ；ｏｌｅｒａｎｃｅａｎｄｉｎｓｕｌｉｎａｅｍｉａ［］４４－ｉｎｅｌｄｅｒｌｙｍｅｎＪ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｉａ＊１９９７，４０；３３４７［］ｇ口）４２ＳｃｒａＲＳｏｗｅｒｓ－ｎｇｇ，Ｍ，ＢｅｌｌＣ．Ｓｅｒｕｍ２５ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤ，ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄｅｔｈｎｉｃｉｔｙｉ［］ｔｈｅＴｈｉｒｄＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｌ化ａｎｄＮｕｔｒｉｔｉｏｎＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎＳｕｒｖｅｙ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓｃａｒｅ，２００４，２７２２８１３－２８１８〇：）４３ＷａｒｅｈａｍＮＪ？ＢｙｒｎｅＣＤ，ＣａｒｒＣ，ｅｔａｌ．Ｇｌｕｃｏｓｅｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｌｔｅｒｅｄ［］ｃａｌｃｉｕｍｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ：ａｏｓｓｉｂｌｅｌｉｎｋｂｅｔｗｅｅｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｅｒｕｍｃａｌｃｉｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｐＭｅ－ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｍｏｒｔａｌｉｔｙ阳．ｔａｂｏｌｉｓｍ，１９９７，４６＾０：１１７１１１７７）ｉｏｖ－４４ＢｅｌＮｉ，ｒｅＡ？ｓｅｉｎＳ，ｅｔａ．ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｌｅｒａｏｎｆｔｈｅｉｔａｍｉｅｎｄｏｃｒｎｅｌＧｅｎｅＥｐｔｌｔｔｎＤ［］ｓｙｓｔｅｍｉｎｂｌａｃｋｓＪ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，巧８５，７６口）：４７０［］ＭｏｒＮｉ４５ＣｏｓｍａｎＦ，ｇａｎＤＣ，ｉｅｖｅｓＪＷ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ化ｂｏｎｅｒｅｓｏｒｂｎｇｅ瓶ｃｔｓｏｆＰＴＨｉｎ［］－ｂ．ｎａＢ２ｌａｃｋｗｏｍｅｎＪＪｏｕｒｌｏｆｏｎｅａｎｄＭｉｎｅｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９１１６：９５８９６６，［］（）－ＭＣＤｉ４６ＣｈｕＫｈｕａｎＬ，Ｙ．ＴｈｅｖｉｔａｉｎｒｅｃｅｔｏｒｏｌｍｏｒｈｉｓｍｉｎｔｈｅｔｒｌａｔｉＣ，Ｃｇｏｏｎｍｐｐｙｐａｎｓｏｎ［］ｃｏｄｏｎｓ过ｒａｃｏｒｏｒｕｉｎｒｅｓｉｓａｎｃｅｎｌｕｃｏｅｒａｎＣａｕｃａｉＢＭＣｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｉｉｓｋｆｔｆｉｎｓｌｔｉｇｓｔｏｌｅｔｓａｎｓ阴？ｍｅｄｉｃａｌｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，２（１）：２４７ＢｉｋｌｅＤＤ．ＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｕｎｔｅｒｐｏｉｎｔ：ＶｉｔａｍｉｎＤ：ＮｅｗＡｃｔｉｏｎｓ，ＮｅｗＡｎａｌｏｇｓ，Ｎｅｗ［］ｎｅ－ＴｈｅｒａｅｕｔｉｃＰｏｔｅｎｔｉａｌ的？Ｅｎｄｏｃｒｉｒｅｖｉｅｗｓ，１９９２，１３４：７６５７８４ｐ（）－ｍｍｕｎｅ４Ｋｏ化ＨＭａｎｒｕＰｏｕｓｅｎＴ．Ａｎｏｒｉｎ２ａｂｅｔｅｓ．Ｄａｂｅｏｏａ２００５，ｄｐｌｉｉｇｏｆｔｙｐｅｄｉｉｔｌｇｉ，，［巧口］４８６－０５０：１０３８１（）４９ＨｅｗｉｓｏｎＭ，ＧａｃａｄＭＡ，ＬｅｍｉｒｅＪ，ｅｔａｌ．ＶｉｔａｍｉｎＤａｓａｃｙｔｏｋｉｎｅａｎｄｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ［］Ｍ－ｆａｃｏｒＪｉｅｗｓＥ打ｄｏｃｒｉｎｅａｎＤｄｅ２００１２；２１７２２７ｔ．Ｒｅｖｉｎｄｅｔａｂｏｌｉｃｉｓｏｒｒｓ，，口［］）０ＧｉｕＡ，ＧｍａｎｓＣ，Ｓ；ｏｆｅｌｓ，ｅｔａｌ．ａｍｉｎＤｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅａｒｌｌｉｆｅａｃｃｅｌｅｒａｅｓ口ＵｅｔｉｙｓｅｔＫＶｉｔｙｎｙｔ］－＊Ｔｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｎｏ打ｏｂｅｓｅｄｉａｂｅｔｉｃｍｉｃｅ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００４，４７：４５１４６２ｙｐ［巧ｙ）－－ＭａｕｒｉｃＤ，ｄｒｕＰｏｕｌｓｅＴ，ＮｅｒｕＪ．ＶｉｔａｍｉｎＤＡｎａｌｅｓｉｎＩｎｕｌｉｎＤｅｅｎｄｅｎ口。ｉｏＭａｎｐｎｐｏｇｕｓｐｔＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｌｌｉｔｕｓａｎｄ０化ｅｒＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＤｉｓｅａｓｅｓ：ＡＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ口］．４８ 参考文献１－Ｄ：５７ｉａｂｅｔｅｓ／ｍｅｔａｂｏＨｓｍｒｅｖｉｅｗｓ，巧９６，１２６８（），ｄｅｎ，，ｖａｎ，ａｌ？ｅｔｉｃｓｄｂｉｏｌｏｒｅｃｅ口刮ｉｔｅｒｌｉｎＡＧＦａｎＹＭｅｕｒｓＪＢｅｔＧｅｎａｎｏｆｖｉｔａｍｉｎＤｔｏｒＵｇｇｙｐｏｍｓ２００４３３８２１４－１５ｐｌｙｍｏｒｐｈｉｓ阳．Ｇｅｎｅ，，（：３６）３ＵｒｌｉｎＡＧ，ＦａｎＹ，ｖａｎＭｅｕｒＪＢ，ｔａｌ．ＶｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｔｒｏｒ口ｉｔｅｄｅｎｇｓｅｅｐｏｅｎｅｌｈｉｓｍｓ］ｇｙｍｏｐｐｉｎｒｅｌａｔｉｏｉｉ化ＶｉｔａｍｉｎＤｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓｔａｔｅｓＪ？ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆｓｔｅｒｏｉｄｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒａｎｄ［］ｙｍｏ－ｌｅｃｕａｒｏｏ，２００４，８９：１８７１３ｌｂｉｌｇｙ９口４ＮｏｒｍａｎＰ，ＰｏｗｅｌｌＪ，ＶｉｔａｍｉｎＤ．ｓｈｅｄｄｉｎｇｌｉｇｈｔｏｎ也ｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｉｓｅａｓｅｉｎｅｒｉｈｅｒａｌ］ｐｐａｒｅｅｓＪ－ｔｒｉ．Ａｒｅｏｓｃｒｏｓｓ，ｔｈｒｏｍｓｓ，ａｎｄｃｕｒｌｉ２００５，２５１：３４６ｔｒｉｌｅｉｂｏｉｖａｓｌａｂｉｏｏｇｙ９［］（）５５陈晓锐．儿童血清２５緯基维生素Ｄ水平及其受体基因多态性与哮喘的相关性研究Ｄ．［］［］？广东；南方医科大学２０１４硕±学位论文］，［５６ＫｕｏａｌａＴ．ＡｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｖｉｔａｍｍＤｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓａｎｄｍｉｎｅｒａｌｓｍ（ｉｉａｂｅｔｉｃｒｅｎａｎｃＪ．［］ｐｐｐｇｙ［］Ｇ打ｅｃｏａｎｄｂｓ－ｔｅｉｉｎｖｅｓｔｉｏｎ，９８８，２５；１ｙｌｏｇｉｃｏｔｒｃ餅ｔｉ１９９０５口）－ＲｕＭＥｆｅｃｔ－口７ｄｎｉｃｋｉＰ，０ｌｓｔｅｄＰｅｄｅｒｓｅｎＬ．ｏｆＩ，２５ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｃａｌｃｉｆｅｒｏＩｏｎｌｕｃｏ巧］ｇｍｅｓａｏｎａａｂｅｅｓ￣ｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｔｉｌｄｉｔｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｉａ，１９９７，４０１；４０４４ｇ阴ｇ（）５８王钩，汪雪峰．维生素Ｄ３对自身兔疫病的调节作用机．医学综述，２０１２，３；００３［］ｉｔｍａｎＧＡ，ｒＭ．ｉｔｉｒｅｃｔｏｒｒ９Ｈ，ＭａｎｎａｎＮＭｃＤｅｍｏｔＦ，巧ａｌＶａｍｎＤｅｅｎｅｏｌｙｍｏｈｉｓｍｓ口］ｐｇｐｐ如ｎ－ＮＥＷｉｎｆｌｕｅ打ｃｅｉｎｌｉｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎＢａｎｇｌａｄｅｓｈｉＡｓｉａｎｓＪ．ＤＩＡＢＥＴＥＳＹＯＲＫ，１９９８，４７：［］６８８－６９０６０邵雪景２２５－，缪祈，李倩倩，等．錐生素Ｄ受体基因多态性与型糖尿病及血清１［］，二餐基维生素Ｄ３的相关性研究２－Ｊ．医学研究杂志，２０１，４１；５０５４［］巧、６１ＳｐｅｅｒＧ？ＣｓｅｈＫ，ＷｉｎｋｌｅｒＧ，ｅｔａｌ．ＶｉｔａｍｉｎＤａｎｄｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｈｉｓｍｓ［］ｐｉｉｎｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｕａｎｄｉｎａｎｄｒｏｄｔｅｏｂｅｓｉＪ？ＥｕｒｏｅａｎＪｏｕｒｎａｏｔｙｐｔｓｙｐｔｙ［］ｐｌｆＥｎｒｏ２００－ｄｏｃｉｎｏｌｇｙ，１，１４４（４：３８５３８９）－６２ＹｅＷ－Ｚｌｍｏｒ，ＲｅｉｓＡＦ，ＤｕｂｏｉｓＬａｆｏｒｕｅＤ，ｅｔａ．ＶｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｔｏｒｅｎｅｏｓｍｓａｒｅｇｐｌｈｉｇｙ［］ｐｐａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｏｂｅｓｉｔｙｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｅａｒｌｙａｇｅｏｆｏｎｓｅｔＪ．Ｅｕｒｏｅａｎ［］ｐＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，１４５２：１８＾１８６（）［６３］张红红，胡亚卓，詹志伟，等．老年男性维生素Ｄ受体基因Ｆｏｋｌ多态性与骨质疏－松关系的辆步研究阴．中国骨质疏松杂志，２００６，１２３：２３９２４１（）［６４］ＪｕｒｕｔｋａＰＷ，民ｅｍｕｓＬＳ，ＷｈｉｔｆｉｅｌｄＧＫ，巧ａｌ？ＴｈｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃＮｔｅｒｍｉｎｕｓｉｎｈｕｍａｎｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｔｏｒｉｓｏｆｏｒｍｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｂｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｐｙＭｏ－ｗｉｔｈｒａｎｓｃｒｏｎａｃｏｒｌｅｃｒｎｏｏ２０００１４３４０１４２０ｔｉｐｔｉｆｔ１旧．ｕｌａｒｅｎｄｏｃｉｌｇｙ，，；（［巧）［６５］ＯｒｔｌｅｐｐＪ，ＬａｕｓｃｈｅｒＪ，Ｈｏｆｉｎａｎｎ艮，ｅｔａｈＴｈｅｖｉｔａｍｉｎＤｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｖａｒｉａｎｔｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉ化ｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂ別ｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓａｎｄｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙ出ｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｉｃｄ－Ｍｅｉｃｉｎｅ，２００ｉ，１８１０；８４２８４５（）Ｍ－６６ＴｓｏｕｋａｓＣＤＰｒｏｗｅｄｉｎＤＭｓＣ１，２５ｄｉｈｒｏｘｖａｍｍＤｎｏｖｅ，ｉ，ａｎｏｌａｇａＳ．ｙｄｙｉｔ３：ａｌ［］－ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｈｏｒｍｏｎｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８４，２２４４６５：１４３８１４４０口］（巧＊＇ｎｎＤ－６７ＤｕｒｒＫａｉｌｅＲｎｌＡｅａ．Ｖａｍｉｅｃｅｏｒ３ｕｎａｎｓｌａｅｄｒｅｎｉＬ，ＨＷ，ＩｇｅｓＳ，ｔｌｉｔｉｐｔｔｒｔｇｉｏ［］ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ：ｌａｃｋｏｆｅｆｅｃｔｏｎｍＲＮＡｓｔａｂ＂ｉｔｙ［Ｊ］？ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ－Ｍｏ－ＢＢＡｌｅｃｕａｒＢａｓｏｆＤｓｅａｓｅ１１４巧３；３１１３２０〇ｌｉｓｉ，９９９，（））４９ 参考文献ＡｍｅＴｈ－如ｉＨ，ＭｉｙａｍｏｔｏＫＩ，ＹｏｓｈｉｄａＭ，ｔａｌ．ｅＰｏｌｙｍｏｒｉｓｍｉｎ化ｅＣａｕｄａｌＲｅｌａｔｅｄ［］ｐｈＨ－ｏｍｅｏｄｏｍａｉｎＰｒｏｔｅｉｎＣｄｘ２ＢｉｎｄｉｎｇＥｌｅｍｅｎｔｉｎｔｈｅＨｕｍａｎＶｉｔａｍｉｎＤＲｅｃｅｐｔｏｒｏｕｒｎａｏｆＢｏｎｅＭｉｎｅｒａＲｅｓｅａｒｃｈ２００１－ＧｅｎｅＪ．Ｊｌａｎｄｌ，＊１６７：１２５６１２６４［］（）５０ 个人简历个人简历姓名：赵明化民族：汉族政治面貌：中共党员８７２出生年月日：１９年月１５日本科就读学校：潍坊医学院本科就读专业：预防医学在学期间发表的学术论文及科研成果氣暴露对成年女性性激素结合蛋白及雌二醉水平的影响扣．中华地方病学杂志，２０１４，３３－（１）：３４３６氣暴露和卵泡刺激素受体基因多态性对女性内分泌激素水平的影响．中国环境科学学会环２０１４－境医学与健康分会年会暨环境污染与健康国际研讨会论文集，２０１４，７３７５ａ氣暴露和雌激素受体对男性生殖激素水平的影响．中国环境科学学会环境医学与健康分－会２０１４年会暨环境污染与健康国际研讨会论文集，２０１４，７５７７５１ 致谢一一时间如白骑过隙。这王年的时光在生中只是短，就这样晃王年过去了一暂一瞬，可对于我生的影响我相信将会是长久而深远的。在碟州大学王年的研究生学习、工作和生活中，我体会了严谨求实的学习氛围，学会了脚踏实地。的工作态度，懂得了有付出才会有收获的人生哲理、地感谢我的导师臣月教授＇。的指导首先我要衷记，Ｈ年时间己老师对我耐，让我顺利完成了毕业课题和研究生的学习。我想不管未来的路怎样，我都会昂首阔步，因为我从巴老师身上学会了坚持、执着和对生活的热情，这些都将会指引我向着梦想前进！衷感谢李文杰！、王重建老师对我毕业课题的指导和帮助衷感谢环卫教研窒的刘华莲、朱靜媛等老师对我课题、崔留欣、张慧珍！选择、研究设计和论文撰写等过程中进行的指导和鼓励衷感谢环玉教研室黄挥、段丽菊和程学敏等老师在我实验过程中的帮助和鼓励！、衷Ａ感谢孙锦峰和王旗等老师对我Ｈ年研究生学习和生活的关々和帮助！衷成感谢王高帅、李静、詹芳芳在我实验操作和数据分析上给予的帮助和．支持！、、衷Ａ感谢后加祥、实、周桐、崔蕊蕊周郭育、段雷振、王科妍在我学习验！、生活中给予的照顾衷感谢我身边的同学！、朋友对我的陪伴和支持最后衷Ａ感谢我的父母，正是由于你们的支持和鼓励，让我顺利而愉悦的完成了研究生吉年的学习和生活！５２
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