苄醚类非小细胞肺癌egfr抑制剂的设计、合成及活性研究

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1、Ｉ＇同等学力Ａ员社学位论文＾Ｍ難―Ｉｈ论文题目节離类非小细胞肺癌ＥＧＦ民抑制剂的设计、Ｈ合成及活性研究研究生姓名李娟娟指导教师姓名朱永明专业名称药物化学研究方向药物合成＾论文提交日期２０１５年１０月：苄醚类非小细胞肺癌EGFR抑制剂的设计、合成及活性研究中文摘要苄醚类非小细胞肺癌EGFR抑制剂的设计、合成及活性研究中文摘要非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%，其患者五年生存率低于20%，严重威胁着人类的健康。据研究，50%-80

2、%的NSCLC的病人的EGFR都过表达，从而引起癌变。已经应用于临床的第一代EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼等，它们对于NSCLC肺癌的治疗取得了很大的成功，非小细胞肺癌患者五年生存率提高，使无进展生存期延长约一年左右。同时，与化疗药相比，它们的优势在于不会产生骨髓抑制，恶心和神经毒性等副作用；但它们在单独治疗时药效较低，且有非常明显的皮疹和腹泻等副作用，而且在使用一年后，患者对药物出现耐药性。第二代抑制剂如阿法替尼、达可替尼，它们优于第一代的特征在于对EGFR的识别性增加，可以辨别肿瘤细胞和正常T790M细胞，这样副作用

3、就会减少；但这些分子对EGFR突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量(MTD)下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。现在推出的第三代EGFR抗体药物不可逆地抑制了EGFR基因位点T790M，正是该位点的突变导致了耐药性问题的产生。第三代EGFR抗体药物无论在活性上还是耐药性问题上都明显优于第二代，并且对于体内正常的EGFR无活性，这样就避免了毒性剂量限制，在治疗非小细胞肺癌中起着相当重要的作用。为了得到具有自主知识产权的全新结构的第三代酪氨酸激酶抑制剂，我们以CO-1686和AZD-

4、9291为先导化合物，通过构效关系的研究和文献调研，根据生物电子等排原理和拼合原理，设计并合成了一系列的化合物。以CO-1686为先导化合物设计的化合物以嘧啶环为核心骨架，将嘧啶环4位链接的丙烯酰胺修改为苄醚类丙烯酰胺，含有苄醚类化合物与ATP的竞争试验中，由于存在与蛋白半胱氨酸位点形成不可逆迈克尔加成反应，对激酶都体现出较高的抑制活性,于是我们以此为出发点对嘧啶的5位三氟甲基及的2位链接基团进行优化修饰，进一步提高对激酶的抑制活性。于是以AZD-9291为先导化合物设计化合物也将AZD-9291的4位引入苄醚I中文摘要苄醚

5、类非小细胞肺癌EGFR抑制剂的设计、合成及活性研究基团，2位保持不变，对嘧啶环进行优化修饰，从而提高其对激酶的抑制活性和选择性。本课题采用简洁的合成路线，设计并合成10个苄醚类化合物。所有目标化合物经过质谱、核磁共振氢谱确定了目标化合物结构。目标化合物的生物活性测试，使用Kinase-GloPlusluminescencekinaseassaykit(Promega)。它通过定量分析激酶促反应后残留ATP含量来检测激酶活性。测试中的荧光信号与现有ATP含量相关，以CO-1686和AZD-9291作为对照药，对10个目标化合物

6、进行激酶抑制活性的测定。初步活性测试结果显示，这些化合物大部分对同时含有L858R及T790M位点突变的EGFR受体表现出了很高的活性，其中有的活性要优于基础药物，初步具有可以接受药物的性质，可以作为先导化合物进行进一步研究。关键词：非小细胞肺癌；酪氨酸激酶；非可逆EGFR抑制剂；生物活性作者：李娟娟指导教师：朱永明II苄醚类非小细胞肺癌EGFR抑制剂的设计、合成及活性研究英文摘要ThedesignofBenzyletherEGFRinhibitorsforthenonsmallcelllungcancer,Synthesi

7、sandactivitystudiesAbstractNon-smallcelllungcancer(NSCLC)isthelargestsubgroupoflungcancer,occurringatthefrequencyofabout80%.ThecurrentstandardofcareforNSCLCisfarfromsatisfactory,with5yearsurvivalratebelow20%.Accordingtoliterature,almost50%~80%NSCLCpatientsshowedove

8、r-expressionofEGFR,thereforethedevelopmentofsmall-moleculetyrosinekinaseinhibitors(TKIs)thattargetEGFRhasrevolutionizedthemanagementofNSCLC.Thefi