试析头孢地尼侧链酸及其活性硫酯的工艺研究

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1、河北科技大学硕士学位论文头孢地尼侧链酸及其活性硫酯的工艺研究姓名：黄君强申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：刘守信;郑舜卿20081201摘要摘要头孢地尼是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，具有杀菌力强，抗菌谱广，不易产生耐药性的特点，在临床上得到了广泛的应用，是目前市场上最新的口服的头孢类药物之一。在头孢地尼原料药的生产中，去甲氨噻肟酸乙酯，头孢地尼侧链酸，头孢地尼活性硫酯是其重要的医药中间体，本课题主要对合成头孢地尼的中间体的合成方法进行了研究和改进，包括以下三部分内容：第一部分是关于头孢地尼中间体去甲氨噻肟乙酯的合成工艺研究，该产品也是头孢他啶合成的重要中间体。以乙酰

2、乙酸乙酯为起始原料，在酸性条件下和亚硝酸钠生成肟化物，经a溴代后与硫脲环合生成去甲氨噻肟酸乙酯。重点考察了溴化反应的引发条件和反应条件，产物熔点大于188℃，HPLC含量大于98％，收率达60．5％。第二部分是关于头孢地尼侧链酸的合成工艺研究。去甲氨噻肟乙酯与三苯基氯甲烷在碱性条件下合成醚化物，再经碱性水解掉乙酯后酸化得到产物。经正交实验和均匀实验研究，优化了反应条件，得到了目的产物，产物的熔点与HNMR谱与报道的文献值一致，收率达51．6％。第三部分是关于头孢地尼活性硫酯的合成工艺研究。头孢地尼侧链酸与二硫化二苯并噻唑在碱性条件下缩合反应生成头孢地尼活性硫酯。反应中用亚磷酸三乙酯代替昂贵

3、的三苯基膦，溶剂选用乙腈代替文献中的二氯甲烷和甲苯的混合溶剂，用正交实验优化了反应条件，产物的熔点和HNMR谱与报道的文献值都一致，收率达86．5％。关键词头孢地尼；医药中间体；去甲氨噻肟乙酯；头孢地尼侧链酸；头孢地尼活性硫酯河北科技大学硕士学位论文AbstractCefdinirisallimportantthirdgenerationsemi-synthesiscephalosporins．Becauseitexhibitsbroadantibacterialspectrumandsgongantibacterialactivity，itisappliedwidelytoclinic，

4、andsoldwellinmarket．Cefdiniracidandactivatedthioesterbelongtothematerialsofpreparingcefdinirinindusty．SomeimprovementsofsyntheticmethodsaboutintermediatesofCefdinirareresearcheded．Thearticleisdividedtothreepartsdescribe：(1)Thesynthesisofthyl(Z)-2-hydroxyimino一2-(2一aminothiazol一4-y1)acetateisdiscus

5、sed．ItisnotonlyanimportantintermediateofCefdinirbutalsoCeftazidime．ThecompoundwasprepardfromthefirstmaterialsEthylacetoacetateviaoxidationinthepresenseofNaNO．，undertheacidcondition，bromination，cycliccondensationwiththioruea．Themeltpointisupto188"C，HPLCisupto98％，ItstotalyieldisuptO60．5％．(2)-Thesynt

6、hesisof(Z)一2-(2一Aminothiazol-4-y1)-2一trityloxyiminoaceticacidisresearched．Thyl(Z)一2-hydroxyimino-2一f2-aminothiazol一4一y1)acetateandtriphenyl-chloromethaneproducecompoundunderthealkaline．Throughorthogonaldesignexperiment，thesuitablesyntheticconditionisdeterimined．ThestructureisconfirmedbyHNMRandthem

7、eltpointoftheproductconformstothatinreporteddocument．Itstotalyieldisupto51．6％．(3)Thesynthesisof(Benzothiazol一2一y1)-Z·2-trityimino一2一(2-aminothiazol-4-y1)thioacetateisresearched．Inalkalicondition(Z)-2一(2·Aminothia