慢性阻塞性肺疾病的发病机制

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1、慢'性阻塞'性肺疾病的发病机制J解放军总页院第_附属医院崔德健慢性阻塞性肺疾病(COPD)以不完全可逆性及持续进展性气流受限为特征。其病理基础为气道壁利肺实质的慢性炎症及结构破坏,最终导致气道管腔狭窄、肺气肿形成及气流阻力增加。气道壁水肿、平滑肌收缩及分泌物潴留则可引起部分可逆性气流受限。患者Z间病理改变不同,致使临床病情呈现异质性和不同的表熨。近年的研究表明,COPD是一种全身性疾病,其多种肺外表现也显著影响疾病的进程。在2006年修订的全球COPD防治创议(GOLD)屮，关于COPD定义就添加了以下内容：

2、“COPD是一种可预防和可治疗的疾病，具有可影响疾病严重度的明显肺外表现”。这一观点拓宽了对COPD本质的认识和治疗视野。COPD的发病机制十分复杂，至今未完全阐明,现就发病机制中的几个问题作一介绍。导致气流受限的病理改变COPD的特征性病理改变是小气道炎症和肺实质破坏。除细支气管炎和肺气肿外，大、中型气道也衣现为慢性支气管炎。后者农现为黏液腺及杯状细胞增生，上皮细胞鳞状化生，黏膜下以I型胶原为主的细胞外基质(ECM)增生并向小气道延伸，弹力纤维网断裂，平滑肌增生肥厅，外膜纤维化，整个支气管树呈连续炎症反应。

3、分泌黏液的粘性增强,正常分泌的溶菌酶、乳铁蛋白及抗蛋白酚等保护性物质明显减少。胶原增多可显苦提高气道阻力，并使平滑肌收缩的效应成倍增加。慢性细支气管炎发生于内径〈2伽的小气道(小气道病)，发病早，程度重。但山于小气道总横截面积大，较晚才引起气流阻塞。严重者30犷40%的气流阻塞归因于小气道病。小气道纤毛上皮细胞及Clara细胞被增生的杯状细胞取代，腔内有成堆含色索巨噬细胞,黏液分泌增多，减张物质分泌减少，加Z管壁炎症和纤维化,使小气道易发生扭曲和闭陷。小气道的不稳眾和关闭，促使呼气困难和肺气肿的形成。肺气肿早

4、期表现为肺弹力纤维破坏，肺泡壁布满孔隙。孔隙扩大致肺泡隔缺失及肉眼可见的肺气肿。与此同时，肺组织胶原净含量增多，表明肺气肿与肺泡壁纤维化是并行的。细支气管炎与小叶中心性肺气肿(CLE)密切相关。全小叶性肺气肿(PLE)见丁傢簇性a1-抗胰蛋口酶缺乏者■。肺泡壁破坏使牵张细支气管的弹性回缩力降低血管床胫失,是引起气流受限利气体交换障碍的重要病理基础。轻度肺气肿就可使外周气道阻力增高4倍。炎症反应儿乎所冇吸烟者的卞呼吸道炎细胞均增多，易感者炎症呈过度表现□更持久，最终发展为COPDo正常人戒烟后炎症于数月至数年内

5、消散，而COPD患者戒烟后炎症持续存在，表明疾病进展至一定程度炎症不仅难以消散，还口J持续进展。气道炎症可能始丁•上皮细胞损伤。上皮屏障是香烟和其他有害物质首当其冲的受害部位。激活的上皮细胞产牛花住四烯酸代谢产物双於II•四烷酸。上皮损伤可触发神经源性炎症，促使感觉神经释放速激肽(P物质和神经激肽A、B)。这些产物均为极强的趋化剂，使中性粒细胞(Neu)等炎细胞募集于肺，造成组织损伤。烟雾及焦油等刺激巨噬细胞活化并吞噬颗粒，形成含黑褐色素的细胞，其产生趋化因子诱使更多的炎细胞聚集于肺。Neu是COPD最重要的

6、炎症细胞，主要存在于气道上皮、黏液腺体和气道腔，急性加重时也浸润于支气管壁及肺组织。循环Neu激活后失去变形性，挤过肺毛细血管所需时间显苦延长。浸润和滞酣的Neu均可释放炎性介质和蛋口酶类，造成组织损伤。淋巴细胞,主尖是CD8+T细胞，长期浸润于气道壁、肺泡隔、血管壁及淋巴结内。淋巴细胞越多，预示病情越重。据Saetta等报道,CD8+细胞显著增多是COPD与无COPD吸烟者在炎细胞数量上的唯一弟别(两组间Wu计数无统计学差异)。CD8+细胞在发病中的作用尚未完全阐明，己知可产生多种对肺实质有毒性效应的因子,

7、募集和激活其他炎症细胞。目前认为,CD8+纽I胞介导的免疫反应可能为COPD发病的转折点。易感者首先是出现气道T淋巴细胞性炎症，继而出现临床型COPD。辅助T细胞主要为I型(Thl)细胞，与以II型(Th2)细胞为主的哮喘不同。其他浸润的炎细胞有肥大细胞及嗜酸粒细胞,其产住的炎性介质在支气管肺泡灌洗液(BALF)中含量也增高。具有活化的肥大细胞和嗜酸粒细胞是COPD的一种表型，対吸入皮质激索治疗反应更好。激活的肺结构细胞如上皮细胞和成纤维细胞也产生炎性介质，在炎症反应中起重要作用。多项研究表叽COPD者的诱导

8、痰、BALF及肺组织中前炎因子显著增高。白介索仃L)8、肿瘤坏死因子(TNF)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-l.干扰素(IFN)-y等持续升高。这些细胞因子不仅冇强力趋化作用，还可直接引起帅组织损伤和气道重塑。近期研究显示,11氓-丫的过度表达町诱导肺气肿的形成、基质金属蛋白115(MMPs)的过最产生及其所致肺损伤。抗细胞因子治疗可能是COPD的治疗策略Z—。但针对--种细胞因子往往无效。多种细胞