（精）三尖杉酯碱和高三尖杉酸碱的生物活性及临床应用

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1、维普资讯http://www.cqvip.com～。。。(1．上海大学生命科学学院王两—18o0；2．中国科学院上海药物研究所上海200031)摘要概述了从粗榧科植物中分离的抗肿瘤生物碱三尖杉醑碱和高三尖杉酯碱等的生物活性t包括其实验及临床药理、临床毒性、分子药理机制、化学研究和未来市场的研究展望。关键词号!，三堑塑堡，壹三竺竺矍壁·甚堕塑塑，生物碱三尖杉酯碱(harringtonine)和高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)是从三尖杉属(Ce~lotaxus)植物中分离出的具抗肿瘤活性的生物碱。由于三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱目前只能从此属植物中分离，体外培养的此类植物细胞中此二

2、种生物碱含量(尤其是高三尖杉酯碱)相对原生植物含量明显低]，目前此二生物碱的实际生产仍然是从植物中提取。而这类植物原产地为我国和日本0]，我国南方尤其盛产此类植物。因此现在只有我国在用于盈利性生产三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱。我国民间医生(尤其是福建等地)在很早以前已用三尖杉植物(加批ms蛔rr叼如)治疗肿瘤。70年代初，美国科学家Powell等分离并鉴定了三尖杉属Ce~alotaxus植物的生物碱并研究其抗肿瘤活性，发现其中一类生物碱酯(Cephalotaxinester，包括三尖杉酯碱，高三尖杉酯碱，异三尖杉酯碱isoharringtonine，去氧三尖杉酯碱deoxyharringtoni

3、ne和候去氧三尖杉酯碱pseudodeoxyharringtonine)具抑制小鼠白血病细胞生长作用3。我国科学家同时大量分离了三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱并在l临床上进行这些物质的抗白血病化疗研究，发现它们能治疗白血病。继而美国等发达国家的科学家也对其进行了I期及Ⅱ期临床治疗和毒性研究。以后又有许多关于此二化合物的生物活性及作用机制的研究报道，现将这些报道内容作一简述并进行一些讨论。l临床化疗及毒性临床化疗结果显示，三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱对骨髓性、粒细胞性白血病疗效显著，完全抑制或明显抑制率高于50，相反对淋巴细胞性白血病疗效很差一几乎无作用。该二化合物对儿童或男性白血病相对敏感。临床上对人

4、体给药后的系统毒理观察可归纳为：a．造血系统毒性一除产生可回复性的骨髓抑制和白细胞，血小板减少外，它们对血红蛋白抑制不明显。b．胃肠道刺激一病人给药后较多出现胃肠道刺激，包括出现恶心、呕吐等症状。c．心血管系统毒理作用很多报道称速度较快注射药物后(一次给药)导致病人低血压、心动过速等。有报道如采用静脉缓慢滴注药物能适当减少这一毒性]。d．其他毒性和疗效。一般认为三尖杉酯碱可能对病人肾脏有一定的毒性，病人尿蛋白上升。注射高三尖杉酯碱的病人有收稿日期‘i99906i5修回日期：i999—07—29维普资讯http://www.cqvip.com卢太用等：三尖杉酯碱和高三尖杉醑碱的生物活性及临床应

5、用可能会发生高血糖(认为是通过影响胰岛素功能而造成的)Ⅲ有利的方面是肿瘤病人给此二化合物后肝脾能有所减小。2实验治疗研究在临床上较多的研究此二化台物对自血病的治疗结果的同时，实验化疗研究也取得若干新发现。其结果证明，三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱不仅可能对白血病有效，而且对一些其它肿瘤也可能有效。如我们发现三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱对动物实体瘤(如大鼠Walker肉瘤，小鼠S180肉瘤)也有抑制作用[”]虽然国内外很多报道认为，三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱可能与阿霉索和长春新碱有交叉耐药性]，但本实验室张树东等却发现高兰尖杉酯碱与长春新碱台用能增效0。我们进一步证实高三尖杉酯碱能抑制细胞钙调蛋白活性“。

6、按国外报道，钙调蛋白抑制荆能增加肿瘤细胞内的阿霉素或长春新碱的有效药物浓度，降低肿瘤细胞对药物的耐药性。我们这些结果可以认为是为，三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱在临床上与阿霉索和长春新碱等台用提供了实验依据。三失杉酯碱和高三尖杉酯碱可能对肿瘤转移也有效。我们的实验结果表明，高三尖杉酯碱能抑制小鼠P388细胞淋巴道转移和Lewis癌肺转移[”]。另外，国外有用高三尖杉酯碱治疗神经瘤的报道。固此，三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱对除白血病以外的肿瘤治疗作用的结果也引人关注。3生理及药理机制研究三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的治疗肿瘤的主要机制是抑制肿瘤DNA7及蛋白质合成ELg~2O]。尤其被认为其影响蛋白质合成，

7、最主要位点是抑制蛋白质合成中肽链的延伸]。此外，本实验室刘杰等还发现三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱0能抑制肿瘤细胞癌基因的表达。凌义和等报道高三尖杉酯碱能抑制肿瘤细胞的糖合成口。我们也发现高三尖杉酯碱对荷癯小鼠血清中唾液酸含量抑制明显”。唾液酸一天然存在含量最高的负性糖，现发现其与肿瘤转移有关。由于肿瘤细胞表面最主要的变化是其表面中的多糖连接物(糖蛋白、脂多糖)中的糖构成和功能，它们尤其与肿瘤转移有关。因此，这些工