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1、1前言1.110-羟基喜树碱的简介和研究现状1.1.110-羟基喜树碱简介癌症是一组可影响身体任何部位的100多种疾病的通称，是当今世界上危及人类健康的重大疾病之一。在众多抗癌药物中，喜树碱类是一类从喜树中提取的一种微量生物碱及其衍生物，其中10-羟基喜树碱（ 10-Hydroxycamptothecin，HCPT）是临床应用较好的一种广谱抗肿瘤药物，效果比喜树碱好10倍，对胃癌，肝癌，直肠癌（包括膀胱癌等），头颈部癌及白血病治疗均有效果。在细胞周期中，它选择性地与拓扑异构酶结合从而抑制拓扑异构酶，阻断DNA的重新结合，抑制DNA

2、合成并导致双链DNA断裂，在多种调控蛋白协同下，最终导致癌细胞凋亡（徐丽婷，等，2002；曾云，等，2007）。HCPT为细胞周期的特异性药物，不易产生耐药性，与其他抗癌药无交叉耐药性。10-羟基喜树碱的结构如图1.1，其主结构是一个依次稠合了喹啉（AB）、吡咯烷（C）、吡啶酮（D）、六元环内酯（E）的五元稠环生物碱。羟基喜树碱为淡黄色结晶性粉末，不溶于水，微溶于乙醇、氯仿等有机溶剂，溶于稀碱溶液。结构不稳定，见光易变质。图1.1羟基喜树碱结构图HCPT的内酯环结构是它作用于靶酶的必要结构，其浓度决定了药物的疗效，在碱性条件下易打

3、开六元环内酯结构形成羧酸，该存在形式不仅药效甚微，而且有很大59的副作用（ZhouJJ，etal.，2001）。HCPT难溶于水，溶于碱性溶液，国产的水针剂及冻干粉针剂系用NaOH溶液形成钠盐，在生理条件下可转化成内酯型，占总药量的10％～20％。临床静注每次4～8mg，用10～20mL等渗盐水稀释，每日或隔日1次，一疗程60～120mg。动物实验表明注射用羟喜树碱在血液中的清除过程呈双相曲线，第一个快速下降的生物半衰期为4.5分钟，第二个半衰期约为29分钟。给药后1小时，胆囊、小肠内容物维持浓度最高，其次为癌细胞，其他依次为骨髓

4、、胃、肺等器官。临床用药常见的副反应有：恶心、呕吐等胃肠道反应；骨髓抑制，主要使白细胞下降；少数病人有脱发、心电图改变及泌尿道刺激症状，但远较喜树碱为轻。HCPT半衰期短，在体内代谢较快；表观分布容积小，分布有限，与组织亲和力低；与血浆蛋白结合率高，药物不易进人细胞内。HCPT的药动学性质在一定程度上限制了它在临床的应用（潘宏，2009）。综合以上，羟基喜树碱具有药效显著、不易产生耐药性、与其他抗癌药无交叉耐药性等优点；具有结构不稳定、水溶脂溶性差，半衰期短、给药频繁，副作用大等缺点。1.1.2羟基喜树碱目前的研究现状1.1.2.

5、1羟基喜树碱在剂型上的研究现状羟基喜树碱的临床使用获得了普遍的赞誉，为了克服羟基喜树碱的水溶脂溶性差等缺点，方便其临床用药，很多科技工作者对其剂型进行了研究，近些年研制成了多种HCPT的新剂型，例如，片剂、滴丸、固体分散物、乳剂、脂质体、纳米粒等。其中最多的是脂质体的制备，田野（2009）以溶剂法制备了羟基喜树碱磷脂复合物，以增加内酯环的稳定性、提高生物利用度、延长药物作用时间并降低药物的不良反应。葛建君（2011）制备了羟基喜树碱磷脂复合物并考察了其理化性质，他尝试两种方法制备混合胶束：第一种方法是先制备羟基喜树碱磷脂复合物然后

6、与TPGS混合制备混合胶束；第二种方法是将羟基喜树碱与卵磷脂、TPGS共同混合直接制备混合胶束。为了增加HCPT的溶解性、稳定内酯结构同时提高混合胶束载药量，以PC和TPGS为材料，旋转蒸发后通过薄膜水化法制备了载药混合胶束，说明磷脂复合物胶束比单纯的TPGS和PC的混合胶束具有更大的临床应用价值。采用MTT比色法研究59了载药混合胶束与原料药对细胞的毒性。细胞毒性显示：对于HeLa细胞，载药胶束的细胞毒性远远高于原料药，这一切为胶束的临床应用提供了有效的理论基础。柳怀玉等（2011）运用复乳法将羟基喜树碱包裹于聚乳酸羟基乙酸（P

7、LGA）中制备羟喜树碱PLGA缓释纳米粒，从而延长羟喜树碱发挥抗肿瘤作用的时间，提高患者的依从性和生物利用度。两亲性聚合物纳米粒的研究也相当多，这包括两亲性嵌段型、接枝型、树枝状、网状聚合物、聚电解质复合物等形成的纳米粒。嵌段型其中含PEG结构比较广泛，例如制备的PEG-PBLG就是聚乙二醇-聚-（γ-苄基-L-谷氨酸酯）（WangA，etal.，2008），相比HCPT组，在药代动力学上表现出了更优的性能。又如另一例苗博龙（2011）研究构建了一种基于生物可降解的聚己内酯-聚乙二醇聚己内酯（PCL1250-PEG1500-PCL

8、1250）温敏凝胶的注射用缓释药物递送体系，以期开发出新型关节腔注射用局部给药缓释制剂。接枝型聚合物如荣利等（2011）以自制的半乳糖十六酰壳聚糖作为载体材料，采用乳化溶剂挥发法制备载药聚合物胶束，透射电镜观察聚合物胶束呈球形，且具有明显的壳核结构