口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则

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1、口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则1997年9月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.前言..................................................................1II.背景..................................................................1III.体外/体内相关性分类.................................................2A.A级

2、..............................................................2B.B级..............................................................3C.C级..............................................................3D.多重C级..........................................................3IV.一般考虑.................

3、............................................3V.A级体外/体内相关性的创建和评价.......................................5A.创建相关性........................................................5B.相关性的预测能力的评价............................................6VI.C级体外/体内相关性的创建和评价......................................9VII

4、.IVIVC模型的应用....................................................9A.药品生产过程发生变更时的生物等效性豁免...........................10B.制定溶出度质量标准...............................................14有关名词定义口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则I.前言本指南的目的是为制药申请者提供有关建议，帮助他们更好地撰写注册文件以支持口服缓释（ER）制剂的体外/体内相关性（IVIVC）结论，此建议适用于新药申请（NDA）、仿

5、制药申请（ANDA）或抗生素药物申请（AADA）。本指导原则对以下方面进行了阐述：（1）IVIVC模型的创建及其可预测性的评价方法；（2）依据IVIVC模型制定溶出度质量标准；（3）在初期批准阶段或批准前后发生某些变更（如制剂、设备、工艺和生产场地变更）时，出现了必须要证明生物等效性的情况，此时如何将IVIVC模型作为体内生物等效性试验的替代指标。II.背景药学专家已对IVIVC模型概念（特别是针对缓控释制剂ER药品）进行了广泛的讨论，根据溶出特征精准预测ER产品生物利用度是一个探索良久的目标。根据一些研讨会和文献，该领域研究工作已取得了一定成果，相关内容简述如下：

6、•1987年由ASCPT/DIA/APS/FDA主办的研讨会上，一篇题为“CR制剂研讨会报告：问题与争议”（1987）的报告中指出，当时的科学技术水平还不能对ER制剂做出一致的、有效的IVIVC，只是鼓励将IVIVC模型作为将来的目标。报告同时认为溶出度检测仅适于药品生产工艺控制、稳定性研究、处方微小变更和生产场地变更等方面的评价。•1988年7月，USPPFStimuli文件中将IVIVC划分成A级、B级和C级，目前该分类系统仍在应用。•1990年由ASCPT/DIA/APS/FDA主办的研讨会上，一篇题为“口服控释/缓释制剂的体外/体内检测和相关性”（1990）

7、的报告指出，虽然目前的科学技术水平不能总是得到有效的IVIVC数据，但是创建每一个具体产品的IVIVC模型仍然是一项重要目标。该报告中还介绍了创建、评价和应用IVIVC模型的方法，并建议进行生物等效性研究（试验样品需包括溶出度界于质量标准上下限的两个批次的产品），以验证溶出度质量标准。•USP第1088章介绍了与A级、B级和C级相似的相关性分级方法，同时指明了1制定溶出度质量标准的方法。•1993年，在USP/AAPS/FDA主办的研讨会上，对IVIVC进行了深入讨论，“讨论会II报告：口服缓释制剂的生产放大”中明确了IVIVC的用途：以溶出度试验替代生物等效性