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《镉与DNA损伤_癌基因表达_细胞凋亡》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、国外医学卫生学分册2000年第27卷第6期·359·155镉与DNA损伤、癌基因表达、细胞凋亡余日安(同济医科大学环境卫生学教研室,湖北武汉430030)摘要:本文从DNA损伤、癌基因c2myc、c2fos、c2jun的表达、细胞凋亡的诱导等方面对镉的分子毒理学作用进行了概述。镉可以引起DNA单链断裂,形成DNA碱基修饰产物82羟基脱氧鸟苷,并损害DNA修复系统。镉可以使癌基因c2myc、c2fos、c2jun表达增强,其作用机制与镉破坏细胞内钙稳态、激活蛋白激酶C等有关。镉通过使癌基因表达增强、增加细胞内钙水平以及造
2、成氧化应激等,可诱导多种细胞凋亡。关键词:镉;DNA损伤;癌基因;凋亡中图分类号:R13511;R995文献标识码:A文章编号:100121226(2000)06203592155镉是一种广泛存在的环境污染物。大量条件下,氯化镉诱导的DNA单链断裂。在用研究表明,镉具有致癌、致畸、致突变作用。氮气制造的厌氧条件下,DNA单链断裂较之1993年国际癌症研究机构(IARC)明确指在有氧条件下的DNA单链断裂显著下降,出,镉是人类和实验动物肺癌的肯定致癌物,提示氯化镉引起的DNA单链断裂需要氧的[1]已被IARC归类为第一类
3、致癌物。有关镉参与。超氧化物歧化酶(SOD)能够分解超氧的致癌作用,近年来在分子水平上展开了广阴离子自由基,在反应体系中,加入SOD,氯泛的研究,涉及到DNA损伤、基因调节和细化镉引起的DNA单链断裂显著下降。厌氧胞信号传导、细胞凋亡等方面。研究表明,镉条件下和加入SOD的条件下,氯化镉引起的[2]能引起DNA损伤、使DNA单链断裂,并DNA单链断裂与对照组没有差异。该实验表有碱基修饰产物82羟基脱氧鸟苷(82OHdG)明,活性氧族在氯化镉引起的DNA单链断[3]的生成;镉还能影响哺乳动物基因调节和裂中发挥了重要作用。
4、[4]细胞信号传导;镉也能诱导多个细胞系的活性氧族可以攻击多不饱和脂肪酸,启[5]·凋亡。镉的分子毒理学研究已经取得了比动脂质过氧化反应,形成脂质自由基L、烷较深入的进展。氧型自由基LO·、过氧自由基LOO·及其它终产物。氧自由基和脂质过氧化反应产生的1镉与DNA损伤自由基可导致DNA损伤,造成DNA单链断DNA损伤作为外来化合物对机体毒作裂[8]。镉是较强的脂质过氧化诱导剂,因此可用的一个指标,在分子毒理学上的应用越来以认为镉引起的DNA损伤是由于氧化应激越广泛。外来化合物引起的DNA损伤有多引起脂质过氧化并有自由基
5、的介入。种不同的类型,归结起来,可分为链断裂与碱任何DNA损伤,只要修复无误,突变就基修饰两大类。不会发生,如果修复错误或没有修复,即可导1.1镉与DNA单链断裂致损伤,发生突变。因此在任何指定的时间范镉引起的DNA单链断裂已被多个实验围内观察到的DNA损伤程度是DNA损伤[6,7][7]所证实。Ochi等比较了在有氧和厌氧与DNA修复之间相互平衡的结果。在镉的作用下,DNA损伤之所以明显增强,是由于审校者:陈学敏镉既诱导了DNA损伤,同时又损害了DNA收稿日期:2000202229;修回日期:2000208215[9
6、]修复系统。·360·国外医学卫生学分册2000年第27卷第6期[10]Lynn等的研究表明,在DNA修复过Gua),如与脱氧核糖连接则构成82OHdG。82程中,DNA剪切对镉不敏感,而DNA的聚OHdG被认为是在致癌作用中细胞氧化应激合和连接对镉较敏感。在DNA聚合酶中,的标志物。[3]DNA聚合酶B是DNA损伤后修复合成的Mikhailova等研究了镉对82OHdG关键酶。研究表明,镉主要抑制DNA聚合酶的影响。结果表明,5Lmol、15Lmol、25Lmol、B的活性,减少DNA合成,而且DNA聚合35Lmol
7、、50Lmol的镉能显著增加82OHdG酶在碱基配对中的高保真性也因镉而下的含量,同时也能引起DNA单链断裂。82[11]降。镉对DNA连接的抑制能部分地被含OHdG的含量与DNA单链断裂均与镉浓度[13]硫化合物所解除,如B2巯基乙醇、谷胱甘肽,呈正相关。Hirano等研究了镉对大鼠睾丸二硫苏糖醇、金属硫蛋白等。DNA聚合酶B82OHdG的影响,镉能显著提高睾丸82的活性抑制能被单硫醇类(monothiols)所恢OHdG的水平,而且修复82OHdG的活性也复。在解除镉对DNA连接的抑制中,金属硫被抑制。BSO(L2
8、buthionine2[S,R]2蛋白的作用最强。金属硫蛋白与镉有很强的Sulfoximine)能抑制谷胱甘肽的合成,也能亲和力,这种亲和力要比镉与DNA连接有抑制修复82OHdG的活性,提示细胞谷胱甘关成分的亲和力大得多。其它含硫化合物虽肽可能是修复82OHdG所必需的物质。镉能然与镉的亲和力要比金属硫蛋白低一些,但降低细胞内谷
