设计毒理学动物实验

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1、设计毒理学动物实验广州蓝韵医药研究有限公司专注于中药新药临床前研究，保健食品研究，项目申报注册www.gzlanyun.com一、毒理学毒性评价试验的原则毒理学实验通常是毒性评价或安全性评价试验，通常由权威机构规定评价程序。在描述毒理学的试验中，有三个基本的原则:1.外来化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重（或体表面积）相关。2.实验动物必须暴露于高剂量是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。一般要设3个或3个以上剂量

2、组，以观察剂量-反应（效应）关系，确定受试化学物引起毒效应及其毒性参数。(1)毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安全性，而是为了表征化学品可能产生的毒作用。(2)毒理学试验中实验模型所需的动物总是远少于处于危险中的人群。为了在少量动物得到有统计学意义的可靠的结果，需要应用相对较高的剂量，以使效应发生的频率足以被检测。3.成年的健康实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择(1)成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物作为一般人群的代表性实验模型。幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。(2)

3、毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人接触该受试物的方式。1.对照原则在动物实验中，要求相比较的各组间动物的种类、性别、年龄、体重等尽可能地一致。对照组与实验组同等重要，两组的动物数应相等。(1)空白对照：又称正常对照(2)标准对照：又称有效对照或阳性对照(3)组间对照：(4)自身对照：科研设计遵循的三原则2.重复原则(1)足够的实验样本数：(2)实验结果的可重复性：3.随机原则为了减少个体差异这种非处理因素的干拢，应于实验前将实验动物依统计学原则进行随机分组，以此达到尽可能降低非处理因素的混杂效应，从

4、而提高每组动物间均衡性的目的。（1）随机分组方法：①随机数字表法；②计算机软件（如SPSS、SAS、Excel等）方法。（2）例子：将32只动物按体重每4只组成一个区组，随机分配到4种处理中，共组成8个区组。表1SPSS程序随机化区组分配设计方案行号程序01Inputprogram.02LoopI=1to32.03ComputeX=RND(I/4+0.25).04Endcase.05Endloop.06Endfile.07Endinputprogram.08Execute.09ComputeII=Unifo

5、rm(1).10RankVariables=IIBYX.11Execute.说明：第01－07行是产生8个区组，第09－10行是产生随机数，对随机数按区组再进行排秩分组。二、毒理学毒性评价试验的基本目的1.受试物毒作用的表现和性质在急性和慢性毒性试验中，观察受试物对机体的有害作用，对有害作用的观察应该是对每个实验动物进行全面的、逐项的观察和记录。发现有害作用是进行剂量-反应(效应)研究的前提。Log[Dose]BiologicalResponseNOEL:NoObservableEffectLevelNO

6、AEL:NoObservableAdverseEffectLevelLOEL:LowestObservableEffectLevelLOAEL:LowestObservableAdverseEffectLevelFEL:FrankEffectLevel2.剂量-反应(效应)研究4.确定损害的可逆性5.其它毒作用的敏感检测指标和生物学标志毒作用机制研究受试物的毒物动力学和代谢研究中毒的解救措施3.确定毒作用的靶器官三、毒理学动物实验设计内容1.实验动物选择：2.实验动物分组与剂量选择、实验期限：Log[Dos

7、e]BiologicalResponse低剂量组：NOAEL中剂量组：LOAEL高剂量组3.实验观察指标选择：实验指标（观测指标）是指在实验观察中用于反映研究对象中某些可被检测仪器或研究者感知的特征或现象标志。实验指标选择的基本条件：（1）特异性（2）客观性（3）灵敏度（4）精确度（5）可行性（6）认可性实验指标选择依据通常有：（1）根据实验的目的、任务和内容选择指标。（2）根据化学物的种类和用途来选择国家标准、部委和各级政府发布的法规、规定和行业规范中相应的程序中的实验方法要求来选择指标。4.统计学处理方

8、法：数据类别和统计学要求统计学方法1．“有或无”数据：动物间的比较个别组的比较Fisher精确分布检验(不分层的数据)2×2校正的卡方检验(分层或不分层的数据)非均匀性2×K卡方检验(分层或不分层的数据)与剂量相关的趋势Armitage检验(分层或不分层的数据)动物内部比较个别组的比较McWemar检验或符号检验非均匀性Cochran检验变量问的相关性Fisher精确分布检验2X2校正的卡方检验2．分级数据：动物