化疗引起的肝毒性及肾毒性

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1、肝脏毒性肝脏是药物体内代谢的主要场所，在进行抗肿瘤治疗中，化疗药物、止痛药物造影剂以及控制感染而使用的抗生素等，均可能对肝脏产生不同程度的影响，严重的可导致死亡。一、药物与肝脏药物尤其是口服药物，经消化道吸收后，通过酶的作用，由脂溶性药物转变为极性强的水溶性化合物，然后再从胆汁或尿排出体外。有的药物则不被转换成极性化合物，在肝脏中直接裂解或灭活二临床表现抗肿瘤药物引起的肝脏损伤在出现临床症状前多数有潜伏期，时间视药物的种类、剂量、个体差异及健康状况、肝脏代谢能力、有无过敏体质等因素而定。有的与给药途径有关，一般来讲静

2、脉给药较口服给药的潜伏期短。临床表现差异很大，绝大多数病人没有自觉不适，但轻重不等的化验室酶学异常相当多见。如果出现临床症状，可因肝损伤的类型和程度不同而异。以肝细胞损伤为主时，表现类似病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、恶心、轻度黄疸，肝脏轻度肿大伴有触痛和叩击痛。严重者可出现重症肝炎样表现，发生出血倾向、腹水、肝性脑病。对症处理后需较长时间才能恢复。以淤胆为主的称为药物性黄疸。单纯瘀胆病人起病较为隐匿，常无前驱症状或仅有转氨酶升高，停药后很快消失，通常无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多。瘀胆伴有炎症型病人则呈瘀胆型肝炎表现

3、，常有发热、畏寒、恶心、腹痛和皮疹等前驱症状，随后出现茶色尿、黄疸、瘙痒、粪色浅和肝肿大伴有压痛等。长期应用对肝脏损伤较大的化疗药物，可引起慢性肝病，表现为慢性肝炎、肝脂肪变、肝纤维化和肝硬化症状。三、诊断标准1应用化疗药物后出现肝损伤症状。2血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高其中以直接胆红素升高为主。3肝炎病毒标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他原因者。4再次化疗时重复出现肝损伤。5外周血中嗜酸性粒细胞升高。6肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变。引起肝损伤的化疗药物一、甲氨蝶呤（MTX）M

4、TX是人类最早发现的具有肝毒性的抗癌药物之一，也是目前研究最为广泛深入而且最受重视的药物。其典型的肝毒性特点为纤维化，原因尚不清楚。肝毒性发生的主要有关因素为：1小剂量长期口服比大剂量间歇用药的发生率高。2MTX的累积量越大，肝损害程度越重，单次用量越大，发生肝损害的几率就越高。大剂量的MTX可致转氨酶升高，而用CF解救则明显减少。一般而言，大剂量应用可导致急性肝细胞损伤，临床症状迅速出现，而小剂量长期应用则主要与肝纤维化有密切关系。3长期饮酒者，肝细胞的耐受力降低，应用MTX后易致肝纤维化。4MTX的静脉输注时间是

5、一个重要的相关因素，6小时较24小时的肝毒性发生率低。5以往肝功能不良，肝门周围有炎症存在以及老年病人，肝损伤的发生率较高。二、氟尿嘧啶(5-FU)大部分5-FU在肝脏代谢，大约仅有15%以原形自尿中排出。长期静脉应用5-FU，尤其每天每次剂量超过750mg时可致肝损伤。特点是轻度而可逆，血清学检查可发现碱性磷酸酶升高，有时也可伴有转氨酶和胆红素上升。三、氮烯咪胺（DTIC）DTIC可导致广泛性肝坏死和肝静脉血栓形成，发生急性肝衰竭而死亡，发生机制尚不十分清楚，目前主要有两种解释：1对DTIC生过敏性休克所致，并由于

6、氮烯咪胺及其代谢产物对肝细胞的毒性作用而加剧.2由于过敏性脉管炎导致肝静脉血栓形成，引起肝脏瘀血及肝细胞坏死。肝毒性的发生时间一般在用氮烯咪胺第二周期化疗中用1-2次药后的24小时内。尸检发现，肝实质内广泛坏死，并有肝静脉血栓形成，静脉壁嗜伊红细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，其发生率很低，但一旦发生，即迅速休克，导致死亡。四、环磷酰胺（CTX）CTX本身无抗肿瘤作用，而是通过肝脏的微粒体酶的代谢产生活性体发挥其杀灭癌细胞的效果。常规剂量很少引起肝脏毒性，而骨髓移植下高剂量应用，则会导致弥漫性肝细胞损害、坏死五

7、、其他光辉霉素、苯丁酸氮芥、亚硝脲类、长春碱类、更生霉素、博莱霉素、阿霉素、丝裂霉素、足叶乙甙、紫杉醇、泰索帝、顺铂及卡铂等均对肝脏有不同程度的损害。化疗药物致肝损害的防治一、预防1化疗前对病人基本状态的了解：首先要了解病人以往的用药史、饮酒史以及有无肝肾功能不全等情况，并对有可能促进肝功能损害的因素如肥胖、脂肪肝等情况做到准确地了解及妥善处理，对存在上述情况的病人，用肝脏损害较轻的药物。2化疗期间密切观察：化疗期间定时检查肝功能状况，注意有无黄疸及腹水，判别是否与药物毒性有关。3化疗后的随访监测：临床有可能遇到如下

8、情况，在化疗前、化疗期间病人的肝功能一直正常，而在化疗结束后2-3个月后出现异常表现。出现这种情况的原因多是因为肝细胞受到抗癌药物的打击，耐受力低下，处于隐匿性功能异常状态，一旦受到诸如饮酒过量、劳累等因素的刺激，便表现出肝细胞破坏症状。因此，在病人化疗后随访期间也宜进行肝功能的检查。二、治疗1维生素类：如维生素B、维生素B6或复方维生素B可早