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1、BRAF基因突变在结直肠癌诊治中的研究进展高玲陈新华郭志娟内蒙古医科大学内蒙古医科大学附属人民医院X关注成功！加关注后您将方便地在我的关注中得到本文献的被引频次变化的通知！·新浪微博·腾讯微博·人人网·开心网·豆瓣网·网易微博摘 要：V-Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B1(v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB,BRAF)其编码丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,参与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)信号通路,从而调控细胞的生长、分化和凋亡,在癌症的发展
2、中起致癌作用。本文就BRAF基因突变的生物学行为及临床应用作一综述。关键词：结直肠癌;BRAF突变;信号通路;micRNA;作者简介：高玲,女,内蒙古医科大学2015级在读硕士研究生。作者简介：陈新华,男,主任医师,教授,硕士研究生导师,内蒙古医科大学附属人民医院消化内科。作者简介：郭志娟:内蒙古医科大学附属人民医院病理科。0引言结肠直肠癌(CRC)是世界上最常见的癌症之一,每年诊断出一百万到二百万例新发病例,从而使CRC成为第三大常见癌症,也是癌症相关死亡的第四大常见原因[1]。由于CRC在进展到晚期阶段之前大多无症状,因而使用有效的筛查方法
3、进行早期检测,选择恰当的治疗策略及有效的后续方案对于减少CRC死亡率至关重要。常规检查技术如结肠镜检查是侵入性的,可能影响患者参与筛查计划的意愿,这促使研究者们不断探索新的筛查手段。近年来已经报道了几种遗传突变与CRC的发生发展相关,其中BRAF是主要基因之一,该基因编码丝氨酸苏氨酸蛋白激酶,通过RAS/RAF/MAPK途径介导细胞内信号转导,从而参与多种生物学事件。1BRAF基因突变及MAPK信号通路从1983年发现逆转录病毒致癌基因RAF开始,RAF原癌基因家族逐渐被人们认识,该家族由三种蛋白质组成:ARAF,CRAF和BRAF(也称为RA
4、F1)。BRAF是位于人染色体7q34的原癌基因,编码丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,激活突变后可在癌症发展中起致癌作用。观察发现BRAF中大约90%的突变对应于外显子15的第1799位点处胸腺嘧啶腺嘌呤的翻转,导致在600密码子处缬氨酸取代谷氨酸,即BRAFv600e突变[2]。大约10%的CRC携带BRAFV600E,V600E突变将BRAF活性增加十倍,比野生型BRAF将正常细胞转化为癌症的效力高出138倍,其可促进细胞增殖和抑制结肠上皮细胞凋亡[3]。在CRC中也发现了其他BRAF突变,但突变率低得多。BRAF是MAPK通路的一部分,其是所有真
5、核细胞中存在的信号通路。MAPK信号控制和调节许多重要的细胞机制,包括细胞分化、增殖、生长和凋亡,是调节癌细胞增殖和存活的最关键途径之一[4]。在正常细胞中,细胞外信号如细胞因子,激素和生长因子与细胞表面的受体结合。该结合导致细胞内部的受体酪氨酸激酶(RTK)结构域的激活,依次启动受体细胞内部的激酶结构域的激活,并且随着顺序磷酸化事件从一种蛋白质传递到下一种蛋白质(即RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2)的信号级联反应。最终,信号传递到细胞核,导致促进细胞增殖的转录变化。即使在不存在细胞因子,激素或生长因子刺激的情况下,BRAF中的V60
6、0E突变也可使该信号通路被激活,导致不受调节的细胞增殖和最终的癌症发生[5]。2BRAF相关micRNAmicRNA是由18-25个核苷酸组成的RNA分子,被定义为在动物和植物中起重要调节作用的内源性22ntRNA,通过结合信使RNA的3'末端调节基因表达,导致翻译被阻断和/或mRNA降解。它们是非编码RNA,且调节CRC多种起始过程:MAPK和Wnt途径、细胞周期调控、凋亡、分化、增殖,细胞迁移和侵袭[6]。特异性micRNA的上调或下调可以抑制或增强参与CRC发生和进展的基因的表达[7]。Wang等[8]通过荧光素酶报告基因检测发现BRAF
7、是mir-378-5p的直接靶点,在CRC细胞中BRAF被miR-378-5p显着下调。此外,与相邻的非肿瘤组织相比,miR-378-5p与CRC组织中的BRAF呈负相关。Nosho等[9]观察到miR-31表达与CRC的BRAF突变和预后相关,且表明miR-31可能是锯齿状途径进展中的关键分子之一。相关研究表明miR-21频繁出现在腺瘤-腺癌途径的早期阶段,是结直肠癌中最高表达的micRNA之一[10];作为另一种micRNA,miR-92a的血清水平在CRC中升高[11],也有报道称miR-17-3p和miR-29a的循环水平升高[12];
8、与健康对照组相比,miR-17-92和mir-135均高表达[13]。越来越多的micRNA被发现及研究,但其实际用途及是否与BRAF突变有关仍有待进
