新诊断1型糖尿病患者的干预研究指南

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1、新诊断1型糖尿病患者的干预研究指南1型糖尿病，是一种自身免疫性疾病，最终破坏朕岛中产生胰岛素的B细胞。对于自发1型糖尿病NOD大鼠模型的研究，证实此种疾病是可以预防的。1型糖尿病的患者及其亲属、研究者、政府以及企业都在共同努力，试图考察各种干预/预防治疗措施对人类的作川。这些治疗可能要承担一定的风险，包括加速P细胞功能的损失、恶性变和感染。从科学和伦理的角度讲,要求研究者通过干预研究得到最多的信息，最小的危险。为了达到这个1=1的应该将试验设计标准化。胰岛自身抗体检测和检测胰岛素分泌第一时相的静脉葡萄糖耐量试

2、验的标准化是重要的进展，町以在患者的亲属中进行疾病危险的分层。在新诊断的1型糖尿病患者中进行干预试验的文献显示:各个试验的入选标准、试验设计、试验周期和结果评价都有很大差别。应用标准化的设计方案有助于将资料进行比较和统筹分析，并且对可能的治疗措施进行评估。本文目的着重环顾发表的各种试验，并且提出对新诊断患者进行的I期和I【期干预试验的标准试验方案。重点讨论：试验对彖、试验设计和试验结果。一、研究对象:纳入标准1.糖尿病的诊断背呆1型糖尿病会有不同的临床表现,可能反映基础疾病的病理机制的不同，在这方面我们还没有

3、直接的认识。一些患者出现急性脱水和酮症酸中毒，而其他人可能有很少的或者没有症状。对口然病史的研究显示这些不同对能与P细胞功能损失的速度以及剩余的P细胞功能相关，由遗传和其他因素所决定，这些因素调控着疾病的病理。然而，临床表现与干预治疗的有效性之间的关系尚不清楚（表1）O表1入选标准糖尿病的诊断•根据ADA标准年龄自身抗体开始治疗与诊断糖尿病之间的关系•I期研究年龄218岁•II期和III期研究年龄W35岁•GAD65、胰岛素、IA2或ICA4种抗体中存在1种•基线MMTT的C肽峰20.2pmol/L•如果是早

4、发研究，入选的个体应该是诊断2~12周2.建议・由医牛确定从糖尿病发病到确诊Z间的时间，根据公认的ADA的诊断标准。•记录如下情况:年龄、性别、发冇情况、糖尿病家族史、血糖、碳酸氢钠、是否存在酮症酸屮毒、体重减轻、多尿、烦渴、HbAu：、朕岛自身抗体、胰岛素需要量以&HLA类型。3.年龄背景临床前期和临床后期1型糖尿病的自然病史随年龄不同而冇所不同。已经明确的是，P细胞破坏的速度与年龄呈负相关。年龄的作用与易感的HLAII类（例如DR3,4;DQ2,8）和HLAI类（例如A24）等位基因的数量直接相关。敏感的

5、等位基因越多，发病和诊断的年龄就越早，H身免疫反应也更强烈，表现在胰岛自身抗体的数量。因此，年轻的患者就更需要冇效的干预治疗。另一方面，年龄较大的患者B细胞破坏的速度较慢，因此有较宽余的进行干预的机会;即便如此如果这一过程是“可调控的”，那么重要的是不能冒险进行干预治疗。虽然一个年龄上限可以将典型的1型糖尿病与缓慢进展的1型糖尿病或成人晚发自身免疫性糖尿病进行区分,但在儿童和年轻成人中仍然有临床2型糖尿病与口身抗体同吋存在的悄况。在知情同意与募集的过程中也要考虑到年龄这个问题。2.建议•将治疗组和对照组患者的

6、年龄尽可能地匹配。•在I期试验屮，只入选年龄$18岁的患者。・限制入选年龄＜35岁的患者。3.口身抗体背景1A型糖尿病是一种免疫介导的疾病，导致B细胞的损害。在过去的儿I•年中，已经在危险个体或者己发病的患者中发现了胰岛对GAD65同功型产生的自身抗体（GADAb），对酪氨酸磷酸酶样胰岛素斓抗原IA2产生的自身抗体（IA2Ab）和对胰岛素产生的自少抗体（IAA）o虽然高达10%的临床1型糖尿病的患者胰岛自身抗体阴性，而且10%〜15%的临床2型糖尿病的患者口身抗体阳性，口身抗体的检测仍然最有力地说明这型糖尿病

7、是由免疫介导的。大多数人同意存在一种或多种胰岛白身抗体（在糖尿病诊断2周内检测GADAb.IA2Ab或IAA）表明存在免疫介导，足以作为入选的标准。有争论的是如果只存在1CA是否也足以作为入选的标准。用免疫荧光的方法检测ICA要求较大的样本量，而II与新近检测GADAb、IA2Ab和IAA所用的放免方法相比较难操作。对于冇糖尿病危险的个体，单独存在ICA或其他任何一种口身抗体都不能入选预防研究，因为有一定的风险;然而，对糖尿病个体，ICA是免疫介导疾病的一个标志。因此，糖尿病的患者如果ICA肯定阳性，而其他三

8、个口身抗体都不存在也可以入选参加研究。4.建议•入选患者在以下4种胰岛自身抗体中至少有1种为阳性:GAD65抗体、膜岛素抗体（如果胰岛索治疗〈2周）、IA2抗体或ICA抗体。5.从发病到诊断的时间背景总的说來，从发病到诊断的时间与C肽的分泌呈负相关。然而，从DCCT和其他研究中得到的资料显示一些1型糖尿病的患者仍有残存的C肽释放，即便在诊断的5年Z后仍然如此。因此从发病到诊断的时间并不是P细胞剩余功