新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究

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分类号：R587.1单位代码：10719学号：12147030密级：论文题目：新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究论文作者:赵旭敏指导教师、职称：李社莉主任医师学科、专业名称：专业内科学提交论文日期：二〇一五年六月 创新性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果；也不包含为获得延安大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。本人签名：日期：关于论文使用授权的说明本人完全了解延安大学有关保留和使用学位论文的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属延安大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位仍然为延安大学。学校有权保留送交论文的复印件，允许查阅和借阅论文；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。（保密的论文在解密后遵守此规定）本学位论文属于保密在年解密后适用本授权书。本人签名：日期：导师签名：日期： 缩略词表（Abbreviations）英文缩写英文全称中文名称DMDiabetesMellitus糖尿病IRInsulinResistence胰岛素抵抗DDDurationofDiabetes糖尿病病程HbA1CGlycosylatedHemoglobin糖化血红蛋白FBGFastingBloodGluclose空腹血糖PBG2-hourPostprandialBloodGlucose餐后2小时血糖DBPDiastolicBloodPressure舒张压SBPSystolicBloodPressure收缩压TGTriglycerides甘油三脂TCTotalCholesterol总胆固醇HDL-CHighDensityLipoproteincholestero高密度脂蛋白-胆固醇LDL-CLowdensityLipoproteinCholestero低密度脂蛋白-胆固醇TPTotalProtein总蛋白ALBAlbumin白蛋白PALBPrealbumin前白蛋白GLOBUGlobulin球蛋白ALTAlanineaminotransepherase丙氨酸氨基转移酶ASTAspartateaminotransepherase天门冬氨酸氨基转移酶ALPAlkalinephosphatase碱性磷酸酶GGTγ-glutamytranspeptidaseγ-谷氨酰转移酶TBILTotalBilirubin总胆红素DBILDirectedBilirubin直接胆红素UAUricAcid尿酸 WRWaistlineCircumference腰围FINSastingplasmaInsulin空腹胰岛素HomeostasisModelAssessment稳态模型胰岛素抵抗指数HOMA-IRIInsulinResistanceindexBMIBodyMassIndex体重指数WHOTheWorldHealthOrganization世界卫生组织WtWeight体重OGTTGlucoseToleranceTest口服葡萄糖耐量实验IDFInternationalDiabetesFederation国际糖尿病联盟 新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究2012级内科学研究生赵旭敏指导老师李社莉主任医师摘要目的：本研究通过对56例新诊断2型糖尿病患者的临床资料进行回顾性统计和分析，了解该人群血清肝酶水平的临床变化与胰岛素抵抗（IR）等指标是否具有相关性,旨在探讨新诊断2型糖尿病患者中肝酶异常与否与胰岛素抵抗有无必然的联系，为2型糖尿病的防治拓展思路。方法：收取2011.8-2015.1延安大学附属医院内分泌科住院的新诊断2型糖尿病患者56例，均符合1999年制定的世界卫生组织（TheWorldHealthorganization，WHO）糖尿病的诊断及分型标准，男34例，女22例，男：女为1.5:1，年龄27～79岁，平均年龄49岁。根据实验室肝酶检验有无异常分为两组，肝酶正常组共40例，其中男性20例，女性20例，男：女为1:1，平均年龄49.22±10.53岁，平均病程11.38±11.15月；肝酶异常组共16例，其中男性10例，女性6例，男：女为1.7:1，平均年龄48.80±9.67岁，平均病程12.44±11.50月。所有受试者分别记录:①一般资料：性别、年龄、临床表现、糖尿病病程（DD）（即确诊糖尿病前有明显症状或诊断糖尿病的时间）、既往健康情况、用药情况、并发症及合并症诊断结果、收缩压（SBP)、舒张压（DBP)。②各项人体学指标：腰围（WR）、身高、体重(Wt)，并计算体重指数（BMI）=体2重／身高(kg/m)。③各项生化指标：所有受试对象应禁食8h以上，于次日采肘部静脉血，在全自动生化分析仪上，分别检测糖化血红蛋白(HbA1c)、尿酸（UA）、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素(TBIL)、直接胆红素（DBIL）、丙氨酸氨基转移酶(ALT)；天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLOBU）、前白蛋白（PALB），另外同时行100g标准馒头餐的OGTT（口服葡萄糖耐量）实验，与进餐前、进餐后120min采静脉血，测定空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖(PBG)，空腹胰岛素（FINS）、计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IRI）=FBG×FINS／22.5，并进行相关检查确定有无引起肝酶异常的其他疾病状态。④肝 脏B超。并应用SPSS17．0软件对两组间各指标的差异进行统计学处理。结果:1.回顾性统计4年来我院新诊断2型糖尿病患者425例，糖尿病未合并脂肪肝者共136例，其中排除病毒性肝炎、肝硬化、肝胆石症、糖尿病酮症及酮症酸中毒、感染、急性脑梗死、甲亢或甲减、严重心、肺等脏器功能不全等病例后，共有56例病例符合本研究的筛选条件后入组，其中男34例，女22例，年龄27～79岁，平均年龄49岁。2.两组资料一般情况比较22两组资料间的年龄、性别构成比经χ检验分析后，差异无统计学意义（χ=0.718，P=0.397）。两组资料间糖尿病病程（DD）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重（Wt）、腰围（WR）、体重指数（BMI）等指标经两独立样本的t检验分析后差异无统计学意义(P>0.05)。（见表1）3.该组资料中2型糖尿病肝功异常检出情况在56例新诊断2型糖尿病中，19例肝功异常者中肝酶异常者16例，此外，还包括白蛋白下降者和胆红素升高者分别为17例、6例。16例患者发生肝酶异常，其发生率28.6%（16/56），其中大部分为轻度升高，其中主要表现为GGT明显升高，共计14例，升高至正常上限的1.5倍；ALT升高者有3例，升高至不足正常上限的1倍，仅AST在正常范围内；白蛋白下降的17例中，均表现为轻度下降；胆红素升高的6例中,4例明显升高,其他轻度升高。所有受试者几乎没有有关肝酶异常的特异性临床症状，仅部分患者出现和糖尿病共有的症状，如乏力，消瘦等，体征少。（见表2）4.两组资料各生化指标比较两组资料间总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）等指经统计学分析后，差异无统计学意义(P>0.05)。血尿酸水平方面，肝酶异常组明显高于肝酶正常组，差异具有统计学意义(P<0.05)。（见表3）5.两组资料血糖及稳态模型胰岛素抵抗指数比较本组资料中肝酶异常组空腹血糖（FBG）、餐后2小时血糖（PBG）较肝酶正常组明显升高，尤以餐后2小时升高更明显，但两组间FBG、PBG及空腹胰岛素（FINS）差异无统计学意义（P>0.05）；从胰岛素抵抗水平方面分析，两组间均存在明显胰岛素抵抗现象，且肝酶异常组胰岛素抵抗现象较肝酶正常组明显严重，两组间胰岛 素抵抗虽有差异，但差异无统计学意义（P>0.05）。（见表4）6.肝酶各指标相关性分析肝酶各项指标ALT、AST、GGT与本组资料的临床观察指标包括糖尿病病程（DD）、性别、年龄、腰围（WR）、体重（Wt）、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂各项、血压、血糖（空腹和餐后2小时）、血尿酸（UA）、空腹胰岛素水平（FINS）及HOMA-IRI等分别进行Pearson相关分析后，结果显示：ALT与HbA1c、DD、HDL-C、LDL-C、TG、TC、HOMA-IRI呈正相关，与年龄、WR、BMI、SBP、DBP、FBG、FINS、PBG呈负相关，仅ALT与上述指标中HOMA-IRI呈正相关具有统计学意义（r=0.528,P<0.05）；AST与HbA1c、年龄、WR、BMI、DBP、HDL-C、LDL-C、PBG、TG、TC呈正相关，与病程、SBP、FBG、FINS、HOMA-IRI呈负相关，仅AST与上述指标中TG呈正相关具有统计学意义（r=0.592,P<0.05）外；GGT与HbA1c、腰围、BMI、SBP、DBP、FBG、LDL-C、FINS、HOMA-IRI、TG、TC呈正相关，与年龄、病程、HDL-C、PBG呈负相关，仅GGT与上述指标中HbA1c、SBP、DBP、FINS呈正相关，具有统计学意义（r分别=0.615、0.673、0.728、0.512，P<0.05）。（见表5）结论：1.本组资料2型糖尿病肝功异常检出率较高，其中肝酶异常检出率较高（28.6%）。2.本组资料新诊断2型糖尿病患者肝酶异常组的年龄、性别构成比、糖尿病病程、糖化血红蛋白、腰围、体重、体重指数、血糖（空腹和餐后2小时）、血压、血脂及空腹胰岛素水平较肝酶正常组无明显差别。血尿酸水平，肝酶异常组明显高于肝酶正常组，两组间有显著差别。3.本组资料肝酶异常组和肝酶正常组均存在明显的胰岛素抵抗现象，但两组间该指标无明显差别。4.新诊断2型糖尿病肝酶各指标中，ALT与HOMA-IRI呈正相关；AST与TG呈正相关；GGT与HbA1c、SBP、DBP、FINS呈正相关。通过本研究，提示我们应该密切关注新诊断的2型糖尿病肝酶指标，及时了解胰岛素抵抗程度，还有血尿酸水平，及时指导临床治疗方案的调整。关键词：2型糖尿病；丙氨酸氨基转移酶；天冬氨酸氨基转移酶；γ-谷氨酰转移酶；胰岛素抵抗 Relatedstudiesinnewlydiagnosedtype2diabeticpatientswithabnormalliverenzymesAbstractObjective:Thisstudyofclinicaldatain56casesofthenewlydiagnosedtype2diabeticpatientswereretrospectivelystatisticedandanalyzed,whoseaimistounderstandthecorrelationbetweentheclinicalchangesofliverenzymelevelsinbloodserumandinsulinresistanceandotherindicators.Whichwasdesignedtoinvestigatewhethertherewasnecessarylinkbetweentheliverenzyme’sabnormalitiesornotandinsulinresistanceinthenewlydiagnosedtype2diabeticpatients.Therefore,wecanbroadenourideasandthoughtsinthepreventionandtreatmentoftype2diabetes.Methods:Collected56casesofthenewlydiagnosedtype2diabeticpatientswhowerehospitalizedinEndocrinologyDepartmentsofYan'anUniversityAffiliatedHospitalintheperiodfromAugust,2011toJanuary,2015.ThestandardeddiagnosisandclassificationofdiabeteswereinaccordancewiththosewhowereestablishedbyTheWorldHealthOrganization(WHO)in1999.Inthegroup,therewere34malepatientsand22females,male:femalewas1.5:1,aged27to79years,anaverageaagewas49yearsold.Accordingtoabnormalliverenzymesinthelaboratorycheck,theyweredividedintotwogroups,oneisnormalliverenzymes,atotalof40cases,including20malesand20females,male:femalewas1:1,withanaverageageof49.22±10.53years,meandiabeticdurationis11.38±11.15months;theotheroneisabnormalliverenzymeof16cases,including10malesand6females,male:femalewas1.7:1,withanaverageageof48.80±9.67years,meandiabeticdurationis12.44±11.50months.Allsubjectswererecorded:①Generalinformation:gender,age,clinicalpresentation,durationofdiabetes(DD)(ie,diagnosedwithdiabetesbeforesignificantsymptomsordiagnosisofdiabetestime),previousphysicalcondition,druguse,Systolicbloodpressure(SBP),diastolic bloodpressure(DBP).②thebodyindexes:Waist(WR),height,weight,andbodymass2index(BMI)=weight/height(kg/m).③biochemicalindicators:Afterallthesubjectswereinthefasting12h,inthenextmorning,venousbloodserumthatwasseparatedbyautomaticbiochemicalanalyzerwereusedtodetectglycatedhemoglobin(HbA1c),triglyceride(TG),highdensitylipoproteinprotein(HDL-C),uricacid(UA),cholesterol(TC),low-densitylipoprotein(LDL-C),liverfunctioncontainsalanineaminotransferase(ALT),aspartateaminotransferase(AST),totalbilirubin(TBIL),directbilirubin(DBIL),alkalinephosphatase(ALP),γ-glutamylendopeptidase(GGT),totalprotein(TP),albumin(ALB),globulin(GLOBU),prealbumin(PALB),besides，beforeGlucoseToleranceTest-100gstandardedbreadmeal),2houresafterit，sampleandseparationofserumfastingbloodglucose(FBG),2hpostprandialbloodglucose(PBG)fastinginsulin(FINS),mustbedone,insulinresistanceindex(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5,andtherelevantchecksmustbedonetodeterminewhethertherewereabnormalliverfunctioncausedbyotherdiseases.④Bultrasoundofliver.ThestatisticalanalysisofeachindexinthetwogroupswasallfromtheapplicationofSPSSl7.0software.Results:1.Intheretrospectivestatisticsof4000diabetespatientswhowerehospitalizedinourhospitalWithin4years,Therewere425casesofthenewlydiagnosedtypediabetes,Excludingfattyliver,thereweretotal136cases,whichalsoexcludedviralhepatitis,cirrhosis,livercholelithiasis,diabeticketoacidosisandketonesacidosissyndrome,infection,acutecerebralinfarction,severeheart,pulmonaryinsufficiencyandothercases,atotalof56casesremainedwhoinaccordancwithqualificationofourgroup.therewere34malepatientsand22females,male:femalewas1.5:1,aged27to79years,anaverageaagewas49years2.ComparisonwiththetwogroupsintheaspectofthebasicinformationTherewasnosignificantdifferencebetweenthesexconstitutinalratioandageofthedataoftwogroups,theywerecomparable.Theclinicalmanifestations,course(DD),systolicbloodpressure(SBP),diastolicbloodpressure(DBP),glycatedhemoglobin(HbA1c), bodymassindex(BMI),bodyweight(Wt),waistcircumference(WR),andothermeansinthetwogroups,bystatisticalanalysis,P>0.05,thedifferencebetweenthetwowasnotstatisticallysignificant(P>0.05).(SeeinTable1)3.Thecheckofabnormalliverfunctioninthedataoftype2diabetesIn56casesofnewlydiagnosedtype2diabetes,therewereabnormalliverfunctionin19patients(33.9%),11malesand8females,aged30-63years,averageageis48.4years.Manifestationsofliverenzymes,bilirubinincreasedandalbumindecreased.Mostofliverenzymesmildlyelevated，theincidencewas28.6%(16/56),whichmainlyshowedsignificantlyelevatedGGT,atotalof14cases,increasedto1.5timestheupperlimitofnormal;ALTincreasedin3patientselevatedtoamorethan1timestheupperlimitofnormal,onlyASTwaswithinthenormalrange;albumindecreasedin17casesdeclinedmildly;bilirubinwithsixcases,inadditiontofourcasesincreasedsignificantly,therestareformildlyelevated.Allsubjectsrelatedtoliverinjuryalmosthadnospecificclinicalsymptoms,onlysomepatientshadsomesymptomsthoseareincommonwithdiabetes,suchasfatigue,weightlossandother,therearelesssigns.(SeeninTable2)4.ComparisonwiththetwogroupsintheaspectofthebiochemicalinformationThehighdensitylipoprotein-cholesterol(HDL-C)triglyceride(TG),low-densitylipoprotein-cholesterol(LDL-C),totalcholesterol(TC),andothermeansinthetwogroups,bystatisticalanalysis,P>0.05,thedifferencebetweenthetwowasnotstatisticallysignificant(P>0.05).,thedifferenceoftheuricAcid（UA）betweenthetwowasstatisticallysignificant(P<0.05).(SeeinTable3)5.ComparisonoftwogroupsinthebloodglucoseandHomeostasismodelassessmentinsulinresistanceindexFastingbloodglucose(FBG)and2-hourpostprandialbloodglucose(PBG)inthegroupoftype2diabetesabnormalliverenzymeweresignificantlyhigherthanthoseofnormalliverenzymes，especiallyafteramealtwohoursincreasedmoresignificantly,buttherewasnosignificantdifferencshowedwithinFBG,PBG,andfastinginsulin(FINS)(P>0.05);intheaspectofthelevelofinsulinresistancebetweenthetwogroups， therewassignificantinsulinresistancebetweenthegroupofabnormalliverenzymeandnormalliverenzymes，insulinresistanceoftheadnormalonewassignificantlyincreasedbycomparationwiththenormalone,buttherewasnosignificantdifferenceshowedbetweenthetwogroups(P>0.05).(SeeinTable4)6.correlatedanalysisoftheliverenzymesindexesTheindexofALT、ASTandGGTintheliverenzymesweresapatarelydidwithalloftheclinicalindexwhichcontaineddurationofdiabetes(DD)、Systolicbloodpressure(SBP),diastolicbloodpressure(DBP)、Waist(WR),weight,andbodymassindex(BMI)、glycatedhemoglobin(HbA1c),、insulinresistanceindex(HOMA-IR)、uricacid(UA)、bloodglucose、bloodfatandsoonbyPearsoncorrelationanalysis，whichshowed:TherelationshipofALTwithHbA1c、DD、HDL-C、LDL-C、TG、TC、HOMA-IRIwaspositivelycorrelated，andwithage、Waist(WR)、BMI、Systolicbloodpressure(SBP),diastolicbloodpressure(DBP)、Fastingbloodglucose(FBG)、and2-hourpostprandialbloodglucose(PBG)、fastinginsulin(FINS)wasnegativelycorrelated，onlythepositivecorrelationbetweenALTandHOMA-IRIwasstatisticallysignificant（P<0.05）；TherelationshipofASTwithHbA1c、age、WR、BMI、DBP、HDL-C、LDL-C、PBG、TG、TCwaspositivelycorrelated，withDD、SBP、FBG、FINS、HOMA-IRIwasnegativelycorrelated，onlythepositivecorrelationbetweenASTwithTGwasstatisticallysignificant（P<0.05）；TherelationshipofGGTwithHbA1c、WR、BMI、SBP、DBP、FBG、LDL-C、FINS、HOMA-IRI、TG、TCwaspositivelycorrelated，Withage、DD、HDL-C、PBGwasnegativelycorrelated，OnlyepositivecorrelationwithGGTandHbA1c、SBP、DBP、FINSwasstatisticallysignificant（P<0.05）。(seeinTable5)Conclusions：1.Type2diabetesinthisgrouphadcomparitivlyhighdetectionrateofabnormalliverfunction,liverenzymeabnormalitieswasalsohadhighedetectionrate(28.6%).2.Thecourseofdiabetes、glycosylatedhemoglobin,waistcircumference,bodyweight,bodymassindex,lipidandinsulinlevelsofthediseaseinthegroupofnewlydiagnosedin type2inpatientswithhepaticenzymeabnormalitiesshowednosignificantdifferencebetweenthenormaloneofliverenzymes.IntheaspectofTriglyceridelevels,theabnormalliverwerehigherthanthenormalgroup,thedifferencewasnotstatisticallysignificant.Astoblooduricacidlevels,liverenzymeabnormalitiesweresignificantlyhigherthannormalliverenzymesgroup,therewasasignificantdifference.3.Thetwogroupshadnosignificantdifferencesbetweeninsulinresistance,insulinresistancewasanobviousphenomenon,butinsomeages,degreesofinsulinresistanceweredifferent，theinsulinresistancemostsevere.4.Inthenewlydiagnosedtype2diabetes，ALTandhomeostasismodelHOMA-IRIwaspositivelycorrelated;ASTandTGwerepositivelycorrelated;GGTandHbA1c,SBP,DBP,FINSwerepositivelycorrelated.Throughthisstudy,weshouldpaycloseattentiontoindicatorsofliverenzymesinnewlydiagnosedtype2diabetesandkeepabreastofinsulinresistance,aswellasblooduricacidlevel,sothat，wecanobtaintimelyguidancetandadjustclinicaltreatmentsstratgies.Graduate:ZhaoXuminDirectedby:Prof.LiSheliKeywords:Type2diabetes;Alanineaminotransepherase;Aspartateaminotransferase;γ-glutamyltransferase;insulinresistance. 目录引言..................................................................1一、研究对象与方法.....................................................51.研究对象...........................................................51.1研究对象..........................................................51.2纳入标准与排除标准................................................51.2.1纳入标准........................................................51.2.2排除标准........................................................52.研究方法.........................................................62.1一般资料..........................................................62.2质量控制..........................................................62.3方法及仪器........................................................73.统计学处理方法.....................................................7二、结果..............................................................8三、讨论.............................................................131.本组资料肝酶情况分析.............................................132.本组资料各观察指标分析............................................143.两组资料HOMA-IRI及肝酶与其相关性分析............................15四、结论.............................................................19五、本研究的局限性....................................................20参考文献.............................................................21致谢.............................................................25攻读硕士期间发表文章.................................................27 新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究引言糖尿病（DiabetesMellitus）是由已经确切的遗传和环境因素相互作用而引起的以胰岛素分泌不足和（或）胰岛素抵抗为主要病理生理机制的，最终导致糖类、[1]脂肪、蛋白质等代谢紊乱的一组以慢性高血糖为主要表现的临床综合征，其中[2]95%为2型糖尿病（T2DM）。目前它已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤后的第[3]三大世界范围性地威胁人类健康的的慢性非传染性疾病。其发病率逐年攀升，据[4]报道，2008年全球约有糖尿病患者2.46亿,2013国际糖尿病联盟(IDF,InternationalDiabetesFederation)统计，全球约有3.82亿糖尿病人口，80%分布在发展中国家。[5]若不加以控制，到2035年全球将有近5.92亿人患糖尿病。这是一多么可怕的数字，可见糖尿病的积极防治已迫不及待。在我国，随着人民生活水平的提高、饮食结构的改变和人口老龄化，糖尿病患病率也呈直线上升趋势，从20世纪70年[6]代中期的0.67%上升到近来的11.6%，糖尿病前期人群达50.1%。短短30年间翻[7]了17倍，目前总患病人数超过1.14亿，约占世界的1/3,显然，我国已经超过印度并成为世界糖尿病第一大国。而且发病呈低龄化趋势。糖尿病患者早期症状多隐匿，发展到了症状期主要表现为多饮、多尿、消瘦等症群。糖尿病本身不可怕，但是可怕的是其并发症，久病者常常会引心、肝、脑、肾等多种脏器受累甚至多脏器衰竭及死亡。众所周知，胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）是引起及影响2型糖尿病的主[8]要机制。Haffner等研究表明：92%的2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗。胰岛素抵[9]抗是2型糖尿病的一个显著特征，它贯穿于2型糖尿病发生发展的全过程，甚至[10]早于T2DM多年而存在。它是指生理剂量的胰岛素产生低于其应有生物学效应的一种状态，使血中葡萄糖合成和分解效率降低，机体为维持血糖平稳状态，会代偿性分泌过多胰岛素同时产生高胰岛素血症来实现，包括肝脏及外周组织(骨骼肌、脂肪组织)的胰岛素抵抗。其发生原因、机制十分复杂，目前尚未完全明确,相关研究-1- 引言处于各种假说中，从基因及代谢组学方面研究其机制是目前该领域的研究热点。虽然其原因颇多，但已知并非由单个因素所致，主要由遗传及环境因素共同引起，与高血糖和高血脂、超重或肥胖、细胞因子和炎性反应因子等多种因素有关。以胰岛素抵抗为基本原因的代谢综合征，已经逐渐威胁着人们的健康，它包括高血压，高血糖、高血脂，高胰岛素血症、高尿酸血症等，它们的并存会使形成动脉粥样硬化和罹患心血管疾病的危险大大增加。肝脏是机体重要的代谢器官，它在物质的合成、代谢、解毒和排泄等机体各项生命活动中发挥着很重要的作用，在人体内起着如此重要的作用，肝细胞的损伤及[11,12]其引起肝酶的异常可以由很多疾病导致而来，主要有：(1)病毒感染，常见的慢性乙型、丙型肝炎病毒性感染，尤其是在其急性活动期，此外还有新的病毒感染；(2)大量饮酒引起的酒精性肝细胞损伤；(3)非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），目前被认为引起肝酶异常最常见的原因，大部分患者为单纯性脂肪肝，肝酶等尚保持在正常，短期内体重的快速增减往往会诱发肝酶等的异常；（4）自身免疫性肝炎，除此之外，也有报道称，Graves病这一同属自身免疫性疾病也可发生自身免疫性肝[13]炎；（5）内分泌疾病方面：包括甲亢或甲减，1型糖尿病，2型糖尿病（T2DM）。其中，肝脏是糖代谢的关键器官，与糖尿病的发生、发展有着不可分割的关系。随着对代谢性疾病认识的加深，研究发现除了最常引起肝酶异常的NAFLD外，代谢[14]综合征、T2DM等都与肝酶有着密切的关系。国内外相当多研究显示：T2DM肝[15]酶水平较糖代谢正常人群显著升高。糖尿病相关性肝酶异常是指由糖尿病本身的代谢紊乱，其急、慢性并发症，与其密切相关的合并症所造成的肝功能及组织结构的异常，继而引起的肝脏酶学指标的紊乱，其中主要是T2DM。常见原因有高血脂、脂肪肝，此外还包括：肝胆石症、肝硬化、急性肝衰竭、糖尿病肾病、冠心病、降糖药物、糖尿病酮症及酸中毒等急性并发症。可见，糖尿病从多方面均可导致肝酶[16-18]异常，这在临床上很常见，发病率报道不一，张莹、萧丽军等报道结果示糖尿病相关性肝酶异常发生率为20-28.9％。确切机制未明，大量研究显示，IR与糖尿[19]病肝细胞损伤的发生、发展密不可分，其机具体制目前仍未明了，大多处于流行病学调查、整理阶段；更深层次的研究，如分子生物学水平的机制研究尚未大规模开展。此外还有与其有关的氧化应激、炎性反应和高血糖引起的肝脏微血管病变等-2- 新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究有关。目前有关糖尿病肝细胞损伤机制中处于权威地位的是“二次打击学说”，IR作为首次打击引起良性的肝脂肪变性，氧化应激、脂质过氧化及炎性反应作为二次打击，包括肝细胞脂肪变性、炎性改变、坏死，导致肝功能损害，继而肝酶升高。肝脏受损，其功能紊乱后会反过来可减少肝脏对胰岛素的降解,降低肝脏等对胰岛素的[20]敏感性,使其生理效应不能正常发挥，加重IR，还可导致胰岛β细胞功能受损。此外，不少研究表明糖尿病肝酶异常的发生还与长期血糖控制不良密切相关，高血糖会导致肝脏微血管病变，糖尿病患者毛细血管壁厚，微循环功能障碍，使需氧量增加，但因细胞弥散功能异常，氧供减少，肝组织甚至全身其他器官缺血缺氧引起肝细胞坏死及机体其他脏器机能紊乱，肝脏中主要表现为ALT、AST、TBIL等释[21]放入血，使其血中浓度升高。最后，也有不少学者认为，T2DM本身属于一种慢性炎症反应性疾病，不少炎性因子参与其中。总之，T2DM患者胰岛素抵抗可能在高血糖、高血脂、氧化应激、慢性炎症等中起着举足轻重的作用，是T2DM与其引起的肝酶异常的重要桥梁。目前不少研究表明肝酶水平与胰岛素抵抗也有重要关联[22]，有研究认为肝细胞受损后导致了肝IR，肝脏对胰岛素敏感性降低，可能导致糖[23]尿病肝酶升高，二者间关系密切。也有研究发现糖尿病是原发性肝癌的一个危险[24]因素，糖尿病能增加原发性肝癌的发病率的机制，令人值得注意的是，IR在此过程中起到非常重要的作用。国外研究指出,导致糖尿病死亡原因主要是绝非糖尿病的[25]微血管病并发症，竟然是各种肝细胞损伤,如肝硬化等。肝脏是高血糖长期累及主[26]要的靶器官,由于肝脏的代偿能力较强,因此早期肝细胞受损后临床症状不明显。糖尿病患者即使肝酶异常时，不少患者临床症状较轻，多不典型、不明显，肝酶多数为轻度异常，少数明显异常。所以，糖尿病合并肝酶异常早期往往容易被忽视,等到患者发生高血脂、糖尿病或心血管疾病时才被发现。而一旦肝细胞损伤发展至晚期,如肝硬化或肝癌时,疾病已经到了不可逆的阶段，往往预后不良，严重威胁着[25]人们的生命。Kiss等报道称糖尿病伴肝细胞损伤的发生率约为27%,且多数发病隐匿,一经确诊往往已是肝脏疾病后期。糖尿病会使肝酶发生异常，后者会反过来加重糖尿病甚至其并发症，二者之间相互影响，相互作用，形成恶性循环。血清肝酶是衡量肝脏功能的重要指标，是肝细胞损伤的重要标记物，其异常往往可灵敏的提示肝细胞损伤及程度和肝脏的功能。反映肝脏功能的指标-肝酶，也与代谢综合征、-3- 引言T2DM等多种疾病关系密切。其中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）均为最常用的检测肝酶的指标。其中ALT是最常用的敏感指标，肝细胞内含量最多，1%的肝细胞发生坏死时，血清ALT水[27]平即可升高1倍。有学者提出高水平ALT与肥胖、机体及肝脏IR密切相关,它独[28]立于其他因素可以用来预测肝胰岛素敏感性的下降和T2DM的发生。AST持续[29]升高，这往往提示肝实质受损严重，是慢性化程度加重的标志。γ-谷氨酰转移酶(GGT)主要由肝细胞的线粒体产生，分布于肝细胞浆、肝脏毛细胆管内侧和整个胆管系统，还分布于肾、胰等器官，所以特异性不及ALT，主要提示胆道尤其是胆汁[30][31]淤滞和肝脏疾病。它属氧化还原酶类，主要功能为负责谷胱甘肽(GSH)的代谢，参与氧化应激，有研究表明作为氧化应激的指标之一的GGT和IR有密切的关系。[32]近年来研究表明，血清GGT也与机体IR和T2DM发生发展相关；IR在2型糖尿病酶异常发生中占核心作用，但因它是NAFLD及2型糖尿病的共同发病机制，二者因果难分，相互作用，所以2型糖尿病中出现肝酶异常，首先排除NAFLD，也排除上述会引起肝酶升高的可能疾病及其他（如急性应激，药物性肝损害、自身免疫性肝病等）会使肝细胞受损伤继而引起肝酶异常的可能疾病和机体状态。虽然肝酶异常较常见，但综合报道较少，血清肝酶水平及相关因素研究还较少，尤其是在新诊断的2型糖尿病患者中。所以，有必要对新诊断的2型糖尿病患者这一人群在排除可能影响因素后进行其肝酶异常有否与IR相关性的研究，根据相关结论，指导临床糖尿病的防治，也为有关方面进一步的研究提供着手点。本研究以新诊断的T2DM为研究对象，研究该人群血清肝酶异常有否与胰岛素抵抗是否具有相关性，通过此研究，如果二者相关，试图通过肝酶异常提示机体存在的更严重的IR现象，从而通过减轻IR进一步为糖尿病治疗方案的调整提供科学依据。-4- 新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究对象和方法1.研究对象根据纳入标准及排除标准，选取2011年8月-2015年1月在延安大学附属医院内分泌科住院425例新诊断2型糖尿病患者中的56例符合本研究后入组，其中男34例，女22例，年龄27～79岁，平均年龄49岁。根据实验室肝酶检验结果分两组为糖尿病肝酶正常组和糖尿病肝酶异常组，肝酶正常组共40例，其中男性20例，女性20例，男：女为1:1，平均年龄49.22±10.53岁；肝酶异常组共16例，其中男性10例，女性6例，男：女为1.7:1，平均年龄48.80±9.67岁。1.1纳入标准和排除标准1.1.1纳入标准(1)2型糖尿病诊断标准依照1999年WHO(TheWorldHealthOrganization)颁布的诊断和分型标准[33]①临床表现为糖尿病症状:多饮、多食、多尿和原因不明的体重减轻；②空腹血糖(fastingblood-glucose,FPS)≥7.0mmol/L；75g无水糖粉或100g馒头糖耐量实验(glucosetolerancetest,OGTT)中随机血糖≥11.1mmol/L,且服糖2h后血糖>11.1mol/L。（2）肝酶异常诊断标准:①谷草转氨酶(aspartatetransaminase,AST)>40U/L；②谷丙转氨酶(alaninetransaminase,ALT)>40U/L；③谷胺酰转氨酶(glutamylaminotransferase,GGT)>50U/L；[34]满足上述任何一项即认为肝酶异常。[35]（3）血脂异常标准：以我国制定的血脂异常诊断标准：TG>1.7mmol/L、TC>5.72mmol/L为异常。（4）所有入选者均为初诊患者未服用过任何降糖、降脂、肝损害及保肝等药物。1.1.2排除标准：（1）正在服用降糖、降脂、保肝等可能影响到肝酶水平的药物；（2）超声检査提示脂肪肝者；-5- 对象和方法（3）急性感染、糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等及应激状态者；（4）基础肝脏疾病肝病病史：自身免疫性、病毒性、血吸虫性、遗传性肝病、肝硬化、肝癌；（5）其他原因导致的肝酶异常：药物、酒精、手术、外伤、恶性肿瘤、结核、感染（肝脓肿、胆汁淤积性、胆囊炎等）、甲状腺功能亢进或减退、结缔组织病、长期服用皮质激素、贫血等营养性及其他代谢性疾病等，（6）妊娠期糖尿病及其他特殊类型糖尿病；（7）全胃肠外营养史；（8）严重心、肝、肾功能不全及其他全身躯体疾病病例；2.研究方法2.1一般资料对2011年8月-2015年1月的在所有研究对象进行详细地整理资料和统计分析，同时记录其年龄、性别、临床表现、既往健康情况、用药情况、糖尿病病程（DD）、并发症及合并症诊断结果，测量患者的收缩压（SBP)、舒张压（DBP)、腰围（WR）、2体重(Wt)、身高，体重指数（BMI）需通过计算得来，BMI=体重/身高(kg/m)。2.2质量控制测量身高时，需脱鞋，读数时，视线应与所测量的刻度线平行；测体重时要求在晨起空腹、大小便后再进行测量；测量血压时要求患者休息5-10分钟后取坐位，用立式汞柱血压计测右侧肱动脉压，血压计、袖带与心脏位置于同一平面，眼睛平视水银柱读数，取3次血压读数的平均值；测腰围时，要求自然站立，两脚分开30-40厘米，用一根没有弹性的皮尺放在胯骨上缘与12肋骨下缘连线的中点绕腹一周，注意嘱患者腹部放松，皮尺应不压迫皮肤，应于呼气末读数；测定生化指标：所有患者禁食8小时以上，于入院后次日空腹抽取肘静脉血，糖化血红蛋白(HbA1c)、尿酸（UA）、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、胆固醇(TC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)；天冬氨酸氨基转移酶-6- 新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究(AST)、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、TP（总蛋白）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLOUB）、前白蛋白（PALB）、总胆红素(TBIL)、直接胆红素（DBIL）。肝功能检查前一晚忌烟酒，禁食辛辣、油腻等食物，采血3ml,全自动生化仪测定上述各项血液指标。清晨空腹状态下行100g标准馒头餐+同步胰岛素、C肽释放试验，于服早餐(100g标准馒头餐)前、早餐后2h分别抽取肘静脉血；测定血糖、胰岛素水平；采用稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IRI)评价胰岛素抵抗，计算[36]式:HOMA-IRI=FINSXFBG/22.5，正常个体的HOMA—IRI为1),其中FBG、FNIS的单位分别为mmol/L、mlU/L；所有患者均行腹部B超检查：由专职资深超声医师用同一台超声机进行检查，在检查前的一天晚上，禁饮酒，禁食油腻食物，次晨空腹检查；数据录入：所有数据均由双人录入，每两天由专人进行数据检查，及时发现并剔除错误数据。2.3方法及仪器名称方法仪器血糖葡萄糖氧化酶法德·贝克曼的DXC800型全自动生化分析仪胰岛素放射免疫法德·罗氏公司的Elecsys2010自动免疫分析仪HbA1c高效液相色谱法海华臣的MQ-2000PT糖化血红蛋白分析仪TG、TC酶比色法日·OLYMPUS-AU2700型全自动生化分析仪HDL-C选择性抑制法美·贝克曼的DXC800型全自动生化分析仪LDL-C选择性清除法美·贝克曼的DXC800型全自动生化分析仪各项肝酶速率法日·7600-20全自动生化检测仪UA酶比色法美·贝克曼的DXC800型全自动生化分析仪上述所有指标的检测均由延安大学附属医院检验科和内分泌科实验室完成。3.统计学处理方法所有数据用统计软件包SPSS17.0分析，计量数据符合正态分布的，用均数±标准差（χ士s)表示，非正态分布者取自然对数转换为正态分布后进行数据分析。采用两独立样本t检验进行两组间方差齐者均数比较，方差不齐的选择非参数T检验。2两样本率的比较采用χ检验。相关分析采用Pearson相关分析。以α=0.05为检验水准，P<0.05差异有统计学意义。-7- 结果结果1.研究对象筛选情况回顾性统计4年来我院新诊断2型糖尿病患者425例，糖尿病未合并脂肪肝者共136例，其中排除病毒性肝炎、肝硬化、肝胆石症、糖尿病酮症及酮症酸中毒、感染、急性脑梗死、甲亢或甲减、严重心、肺、肾等全身器官功能不全病例后，共有56例病例符合本研究条件后入组。其中男34例，女22例，男：女为1.5:1，年龄27～79岁，平均年龄49岁。2.两组资料一般情况比较本组资料入组的56例新诊断2型糖尿病患者，依据实验室肝酶检验结果正常与否分为两组，肝酶正常组：共40例，男性20例，女性20例,男：女约1:1，年龄27岁～79岁，平均年龄49.5岁，平均病程11.38±11.15月，平均糖化血红蛋白10.33±2.76%；肝酶异常组：共16例；男性10例，女性6例，男：女约1.67:1，年龄30岁～60岁，平均年龄48岁，平均病程12.44±11.50月，平均糖化血红蛋白11.47±2.60%；两组资料的性别构成比、年龄经χ2检验分析后，差异无统计学意义2（χ=0.718，P=0.397）。两组资料的糖尿病病程（DD）、糖化血红蛋白（HbA1c）、腰围（WR）、体重（Wt）、体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）经两独立样本的t检验分析后，两组间的上述各指标的差异均无统计学意义（P>0.05）；-8- 新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究表1两组资料一般情况比较指标组别1组别2tp肝酶正常组肝酶异常组例数(男/女）40(20/20）16(10/6)--年龄(岁）49.22±10.5348.80±9.670.1350.893＞0.05病程（月）11.38±11.1512.44±11.50-0.3120.756＞0.05HbA1c(%）10.33±2.7611.47±2.601.4110.164＞0.052BMI（Kg/m）23.05±2.8423.73±3.07-0.7520.459＞0.05WR(cm)83.05±8.5385.67±8.13-1.0290.308＞0.05SBP(mmHg)119.02±15.46130.00±25.63-1.9510.056＞0.05DBP(mmHg)76.73±11.9181.07±14.44-1.1390.260＞0.053.本组资料肝功及其中肝酶异常检出情况在56例新诊断2型糖尿病中，19例肝功异常者中表现为肝酶异常者16例，白蛋白下降者和胆红素升高者分别为17例、6例。肝酶异常中其大部分为轻度升高，发生率28.6%（16/56），其中主要表现为GGT明显升高者，共14例，其平均水平为65.73±21.05U/L，升高至正常上限的1.5倍；ALT升高者4例，升高至不足正常上限的1倍，仅AST在正常范围内；白蛋白下降17例中,均为轻度下降；胆红素升高者6例,平均水平为15.28±7.82umol/L，其中4例明显升高,其余均为轻度升高。所有受试者几乎没有有关肝损伤后引起肝酶异常的特异性临床症状和体征，如肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝区疼痛、腹水等，部分有消化功能障碍，厌油腻、食欲减低、易倦、思睡、甚至出现恶心、呕吐等，仅部分患者出现和糖尿病共有的症状，如乏力，消瘦等。（见表2）-9- 结果表22型糖尿病合并肝功检验项目结果__项目例数（发生率）测定值(x±s)n（%）ALT(U/L)4(6.1）31.87±9.25AST(U/L)0(0）22.60±5.15GGT(U/L)14(25.0）65.73±21.05ALB(g/L)17(30.4)42.35±4.66TBIL(μmol/L)6(10.7)15.28±7.82DBIL(μmol/L)6(10.7)5.21±3.22ALP（U/L）4(6.1)107.33±27.454．两组资料各生化指标比较在血脂方面，总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）经两独立样本t检验分析后，两组间上述各指标的差异均无统计学意义（P>0.05）。肝酶异常组甘油三酯水平（TG）升高，且明显高于肝酶正常组，经两独立t检验分析后显示：虽然两组间TG水平有差异，但差异无统计学意义（P>0.05）；在血尿酸(UA)水平方面，肝酶异常组UA水平（329.43±128.95umol/L）明显高于肝酶正常组UA水平（227.34±58.90umol/L），经两独立样本t检验分析后，两组间血尿酸水平的差异具有统计学意义（P<0.05）。(见表3)表3两组资料各生化指标比较指标组别1组别2tp____肝酶正常组(x±s)肝酶异常组(x±s)UA(umol/L)227.34±58.90329.43±128.95-3.7140.001<0.05TG(mmol/L)1.55±0.981.74±1.30-0.5650.575＞0.05TC（mmol/L）4.50±1.024.47±0.760.0950.925＞0.05LDL-C（mmol/L）2.34±0.682.37±0.52-0.1130.910＞0.05HDL-C（mmol/L）1.20±0.301.09±0.241.2140.230＞0.05-10- 新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究5.两组资料血糖及HOMA-IRI比较两组间空腹血糖（FBG）、餐后2小时血糖（PBG）、空腹胰岛素（FINS）、HOMA-IRI等指标均升高,且以肝酶异常组的餐后2小时血糖升高更明显，两组间上述各指标均有差异，经两独立样本t检验分析后，两组间FBG、PBG、FINS的差异无统计学意义(P>0.05)。（见表4）表4两组资料血糖及HOMA-IRI比较指标组别1组别2tP肝酶正常组肝酶异常组FBG(mmol/L)6.95±1.087.48±1.461.2590.214＞0.05PBG(mmol/L)13.53±3.6214.28±3.230.7340.466＞0.05FINS（mIU/L）8.94±2.529.25±4.930.2300.819＞0.05HOMA-IRI2.72±1.012.98±1.45-0.6580.514＞0.056.肝酶与临床观察指标相关性分析肝酶各指标中的ALT、AST和GGT分别与本组研究的临床观察指标包括糖尿病病程（DD）、性别、年龄、腰围（WR）、体重（Wt）、体重指数（BMI）、血压（DBP、SBP）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂各项（HDL-C、LDL-C、TG、TC）、血糖（FBG、PBG）、血尿酸（UA）、空腹胰岛素水平（FINS）、HOMA-IRI等经Pearson相关分析，结果显示：ALT与HbA1c、病程、HDL-C、LDL-C、TG、TC、HOMA-IRI呈正相关，与年龄、WR、BMI、SBP、DBP、FBG、FINS、PBG呈负相关，ALT除与HOMA-IRI的正相关性具有统计学意义（r=0.528,P<0.05）外，与余各项指标的相关性均无统计学意义（P>0.05）；AST与HbA1c、年龄、WR、BMI、DBP、HDL-C、LDL-C、PBG、TG、TC呈正相关，与DD、SBP、FBG、FINS、HOMA-IRI呈负相关，AST仅与TG呈正相关具有统计学意义（r=0.592,P<0.05）；GGT与HbA1c、WR、BMI、SBP、DBP、FBG、LDL-C、FINS、HOMA-IRI、TG、TC呈正相关，与年龄、DD、HDL-C、PBG呈负相关，GGT除与HbA1c、SBP、DBP、FINS呈正相-11- 结果关，具有统计学意义（r分别=0.615、0.673、0.728、0.512，P<0.05）外，它与其余各项的相关性无统计学意义（见表5）。表5肝酶与临床观察指标Pearson相关分析项目ALTASTGGT（r值）（r值）（r值）HbA1c0.1600.2060.615*年龄-0.1140.041-0.103病程0.117-0.055-0.118腰围-0.1620.2560.041BMI-0.2320.0570.302SBP-0.154-0.0560.673*DBP-0.1560.2260.728*HDL-C0.5990.203-0.213FBG-0.279-0.1460.032LDL-C0.0820.0090.170FINS-0.495-0.3260.512*HOMA-IRI0.528*-0.3340.445PBG-0.2460.038-0.206TG0.1040.592*0.454TC0.4060.2970.335注：Pearson相关性分析，*p<0.05-12- 新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究讨论随着社会经济发展，人们对健康的认识和关注度逐渐提高，慢性疾病也被人们越来越重视，随着对慢性疾病不断加深认识，逐渐提出了代谢综合征这一概念，它是指以IR和高胰岛素血症为共同原因，导致的集肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝发生率和高胰岛素血症等多种代谢紊乱于一身的一组临床综合征。众所周知，糖尿病中，其中95%是2型糖尿病，尽管全国甚至全球范围内，已给予积极的措施预防糖尿病，但其发病率仍居高不下甚至继续攀升，糖尿病早期症状隐匿，但随着病程的延长，即使在积极的治疗和控制的情况下，其各种并发症随之而来，严重影响着人们的健康生活水平，这也大大地缩短了人们的寿命。其中常常受人们关注的是心脑血管疾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病甚至尿毒症等常见并发症。肝脏作为糖代谢的主要代谢及靶器官，糖代谢的紊乱，势必会对肝脏造成不可估量的影响，随着糖尿病的发病率逐年升高，糖尿病导致的肝细胞损伤继而引起的肝酶异常的也越来越常见。虽然肝病较常见，但不及其他并发症更受到大家的关注，主要包括发病率越来越高的脂肪肝，肝纤维化、肝炎、肝胆石症、肝硬化、肝癌，肝衰竭等终末期肝病。糖尿病肝酶异常患者有以下特点:临床常见、症状少且不典型、体征少、肝功能损害较轻、多数患者血糖控制较差,常伴肥胖,常合并有糖尿病酮症及酮症酸中毒急性并发症、脂肪肝、高脂血症。有研[37]究表明，糖尿病在肝炎形成中具有协同作用。也有越来越多关于糖尿病与肝癌的关系的研究。有研究表明，糖尿病的最终死亡原因大多不是糖尿病其他并发症，而是糖尿病终末期肝病。显而易见，糖尿病肝病越来越严重影响全民健康和生活质量。此外，肝脏作为人体各种物质代谢、转运、合成的主要器官，对人体的作用不言而喻，这就需要我们对其给予足够的重视，尤其是在各种肝病愈演愈烈的时期。肝脏是机体含酶最丰富的器官，当肝细胞受损害（变性、坏死、细胞膜通透性增高）时，会使血液中各种酶的浓度升高，对糖尿病相关性肝酶异常的研究，满足我们对糖尿病导致的肝损伤研究的愿望。糖尿病合并有肝酶异常在临床中并不少见，但综合报道较少。目前，IR作为T2DM的主要特征，其在糖尿病肝细胞损伤和肝酶异常中起着十足重要的作用，有必要对二者间的关系进行研究，试图对糖尿病的防治给予床指导和思维拓展。-13- 讨论1.本组资料肝酶情况分析肝脏是糖、脂肪、蛋白质代谢的主要器官，是维持血糖水平平稳的重要器官。本组资料结果显示新诊断T2DM糖肝酶异常发生率为28.6%(16/56),多数患者中为轻[38]度升高,结果与文献报告一致。随着糖尿病伴肝细胞损伤越来越多见，肝脏酶学异常发病率也呈逐渐升高趋势。肝酶指标之一的GGT属于氧化还原酶类,其水平升高可能是体内存在氧化应激,参与了细胞谷胱甘肽这一重要的抗氧化系统，此时机体代谢产生的活性氧增多，这些氧化产物的过多聚集最终会导致肝细胞损伤,进而引起肝[39]胰岛素敏感性下降而进一步导致糖尿病加重，有研究表明造成糖尿病及其并发症等疾病的重要原因之一是氧化应激。本研究结果显示肝酶异常中，主要表现为GGT明显升高，平均水平为65.73±21.05U/L，升高患者占25%,较为常见，与文献报道一[40]致。发生原因可能主要与体内发生氧化应激有关,可能原因是：T2DM患者存在的高血脂、高血糖会使线粒体产生过量超出机体的代偿能力的活性氧，它可将其信号传导至多种细胞内，使后者的应激通路被激活,进而线粒体功能被损坏,发生氧化应[41]激反应,导致IR、细胞损伤及其分泌缺陷。本组资料显示血糖和甘油三脂也明显升高（超出正常参考范围），这就进一步提示存在导致的氧化应激有关的基础因素。此外，GGT升高还可能与T2DM是一种慢性炎性反应性，也是一种自身免疫疾病[42]有关。也有研究提出T2DM患者中的慢性炎性反应使其血清GGT水平升高中做了一些贡献。机制未明，有待于进一步研究来阐明。本组肝酶中ALT升高，AST在正常范围内，可能与ALT为反应肝损伤最敏感的指标，AST除了在肝脏合成外，还在心肌细胞中也可以合成，因此对反映肝脏功能的特异性相对减低。2.两组资料一般情况分析两组资料在糖尿病病程、血压、腰围、体重、体重指数等指标间均无明显差异，[43]提示肝酶异常与上述指标无关。这与魏雪芳等新诊断2型糖尿病合并代谢组血糖与肝酶之间无明相关性的结果有一定程度的吻合。两组间血脂水平无明显差异，但肝酶异常组血脂中甘油三脂(TG)水平值平均为1.74±1.30mmol/L，明显异常于肝酶正常组的1.55±0.98mmol/L，提示有可能在某种程度上，甘油三酯影响着肝脏代谢[35]和功能，进而使肝酶水平升高；大约50%糖尿病患者伴有血脂异常，这种继发性血脂异常是由于患者糖代谢紊乱严重影响了体内脂质的合成与分解的动态平衡，其-14- 新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究发病机制与IR有关，糖尿病患者体内胰岛素相对或绝对不足时，LDL-C酶的活性显著降低，导致TG代谢清除受阻，此外，高胰岛素血症促进脂肪合成，故常表现为高TG血症，血脂代谢紊乱，势必反过来加重肝脏功能受损，继而使肝酶升高；两组间空腹血糖（FBG）、餐后2小时血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）异常升高，且肝酶异常组明显高于肝酶正常组，尤以餐后2小时升高明显，但两组间差异无统计学意义，提示新诊断的2型糖尿病未合并脂肪肝患者仍以餐后血糖升高明显为主；糖尿病肝酶异常组的血尿酸水平高于肝酶正常组，差别有统计学意义[44]（P<0.05）,这一结果与部分研究结果相一致。也有学者研究发现超重、中心型肥[45]胖、高TG血症、高TC血症是高血尿酸血症的相关危险因素，与本组资料高TG组血尿酸水平明显升高具有一定程度的相符合。高尿酸血症属于代谢综合征范畴，其发生与胰岛素抵抗和高胰岛素血症明确相关，新诊断2型糖尿病患者肝酶异常组伴血尿酸水平升高，提示：胰岛素抵抗通过某种机制使肝酶升高与血尿酸水平升高联系着，且随着病程进展，可能发展为高尿酸血症甚至更为严重。但并能不排除以下几点：因本组资料入组条件严苛，样本量小，也可能与超声科医的诊断水平及早期肝脏脂肪变等微小病变不易被检查出来有关，此外，这种有性别趋势的指标，可能与肝酶异常组男性入组较女性稍多及男性的生活习惯有关，上述综合因素，可能导致本研究结论有所偏移，此结论尚有待于大量本研究进一步来阐明。3.两组资料HOMA-IRI及肝酶与其相关性分析肝酶异常组的HOMA-IRI的平均值（3.35±2.15）明显高于肝酶正常组的平均值（2.78±9.47），提示肝酶异常组的胰岛素抵抗现象较重，两组间胰岛素抵抗现象有差异，但差异无统计学意义(P>0.05)。但是，经肝酶各项指标ALT、AST、GGT与本组资料临床观察指标包括病程、性别、年龄、临床表现、腰围、体重、体重指数、糖化血红蛋白、血脂各项、血糖（空腹和餐后2小时）、血尿酸、胰岛素水平及HOMA-IRI等分别进行Pearson相关分析后，结果显示：ALT与HbA1c、糖尿病病程、HDL-C、LDL-C、TG、TC、HOMA-IRI呈正相关，与年龄、腰围、BMI、SBP、DBP、FBG、FINS、PBG呈负相关，仅ALT与上述指标中HOMA-IRI呈正相关具有统计学意义（r=0.528，P<0.05）；AST与HbA1c、年龄、腰围、BMI、DBP、HDL-C、LDL-C、PBG、TG、TC呈正-15- 讨论相关，与病程、SBP、FBG、FINS、HOMA-IRI呈负相关，仅AST与上述指标中TG呈正相关具有统计学意义（r=0.592，P<0.05）外；GGT与HbA1c、腰围、BMI、SBP、DBP、FBG、LDL-C、FINS、HOMA-IRI、TG、TC呈正相关，与年龄、病程、HDL-C、PBG呈负相关，仅GGT与上述指标中HbA1c、SBP、DBP、FINS呈正相关，具有统计学意义（r分别=0.615、0.673、0.728、0.512，P<0.05）。转氨酶是一组在机体蛋白质代谢过程中的不可或缺的氨基转移酶，在所有器官和组织细胞中几乎都有，但最多存在于肝脏中。主要存在于肝细胞浆内的ALT，其中浓度是血清中[46]1000至3000倍。它作为肝细胞受损伤、肝功能异常最敏感的指标。肝脏是胰岛[47]素代谢的主要场所。研究表明肝细胞受损势必会使胰岛素的代谢受影响，出现肝IR,影响肝糖生成和分解。相关研究提示高ALT水平与代谢综合征和胰岛素抵抗密[48,49]切相关近年来研究表明,ALT和AST除了代表肝细胞损害外,还与IR和代谢综合征密切相关。本研究显示新诊断2型糖尿病患者ALT与HOMA-IRI呈正相关；尚可认为ALT水平升高其本质反映了机体IR。这与以下学者研究结果基本一致。[50]冯烨等及显示ALT、ALP和GGT的变化与空腹血糖和IR密切相关。有研究显[51]示，代谢综合征患者ALT升高的患病率为7%,明显高于无代谢综合征者(3.5%),并且ALT水平与IR呈独立正相关，机制未确切，尚有待后续的研究对其机制进行[52]进一步深入阐明。Bonnet等发现健康人群中ALT、GGT水平升高与外周IR、肝[53]脏IR均显著相关。Schindhelm等也报道，在TG水平正常的人群中，ALT水平与胰岛素敏感性呈负相关，而AST与IR无明显相关性。AST与TG呈正相关；提示肝细胞受损使TG代谢紊乱，相关的机制：肝脏作为脂质代谢的主要器官，其功能异常必然会使脂代谢紊乱。IR可能参与其中，当发生IR时，胰岛素对血浆游离脂肪酸抑制作用减小，使血中其水平升高，从而刺激肝脏脂质合成增加，与此同时，TG的水解作用减弱、脂蛋白酯酶的活性下降最终出现TG血症；GGT是自1950年被Hans从肾脏中发现以来，已被临床科研工作者对其开展了广泛的研究。本研究[54]表明：GGT与HbA1c、SBP、DBP、FINS呈正相关。这与康慨等的结论：GGT与代谢综合征的发生存在一定相关性，同时随着GGT水平的升高，FPG、血压、[55]腰围、TG升高的风险也增加基本一致。2007年完成的Framingham研究发现，血清GGT水平与血压、LDL-C、BMI、TG、血糖呈正相关。肝脏是在血糖的稳定中起着重要作用。肝脏多种类型的损伤在影响胰岛素代谢后出现的肝IR及高胰岛-16- 新诊断2型糖尿病患者肝酶情况的相关研究[56]素血症，影响肝糖生成和分解，血糖水平紊乱。有研究显示：肝酶中ALT和GGT对空腹血糖水平有着十分重要的贡献。患者血糖长期控制不良与肝功能损害的发生有密切关系，也提示了肝功能损害与血糖紊乱的严重程度有密切关系。目前关于肝酶升高与糖代谢异常的可能机制还不完全明确。但其具体机制尚有待进一步深入研究。[57]综上所述，新诊断2型糖尿病患者血脂紊乱以TG升高为主，胰岛素抵抗现象较明显，且ALT与HOMA-IRI呈正相关，AST与TG呈正相关，GGT与HbA1c、SBP、DBP、FINS呈正相关。肝酶异常组常伴高尿酸血症。胰岛素抵抗、血脂、血尿酸的紊乱会反过来促进或者加重肝酶异常，它们之间相互影响，相互促进，形成恶性循环。最值得一提的是，我们的研究剔除了非酒精性脂肪肝、肝硬化、肝胆石症、急性肝衰竭、糖尿病肾病、糖尿病酮症或酮症酸中毒、糖尿病非酮症高渗综合征、糖尿病引起的冠心病、降糖药物等客观存在且能被发现的疾病和因素后，ALT与HOMA-IRI呈正相关，这说明ALT水平的改变可能代表IR引起的该肝酶指标异常,提示机体存在胰岛素抵抗，高水平肝酶可能通过机体的IR与糖代谢发生着联系。对于新诊断2型糖尿病这一人群，ALT的升高，可能提示机体存在更严重的胰岛素抵抗，通过ALT提示胰岛素抵抗现象，进而通过减轻胰岛素抵抗，对糖尿病的防治有积极的临床指导意义。肝脏酶学是临床上的常规检测指标，其检测经济、方便，为临床工作带来很多便利。目前的研究表明糖尿病与肝酶异常两者具有一种相互之间极其复杂的联系。糖尿病可引起肝酶异常，而肝酶异常又反过来加重糖代谢紊乱及其并发症的发生。糖尿病与肝脏两者本身都是业界极为关注的对象，将两者合并在一起，人们更多的目光势必将被吸引，因此可以确信，糖尿病肝酶异常的研究方向前景广阔，及时密切关注、发现、监测肝酶异常，其与T2DM胰岛素抵抗的重要相关性对于今后以此为着手点来探索T2DM的早期预防和治疗方案的调整有重要的意义。也有待我们继续从多方面着手，为糖尿病及其相关疾病的早期诊断、治疗提供新的思路。但是我们仍需要注意,本研究在排除了客观可见的可能影响肝酶的各种疾病及急性应激等状态后，未将文中提出的炎症反应、免疫应激等可能影响肝酶的因素与胰岛素抵抗等进行一起分析。糖尿病合并肝酶异常是一种综合症,其相关研究的影响因素也较多,尚需要大量流行病学和临床研究作进一步研究探讨。-17- 结论结论通过本文对延大附院2011-2015新诊断2型糖尿病患者资料回顾性统计和分析后得到以下结论：1.本组资料新诊断2型糖尿病肝酶异常发生率较高（28.6%）。2.本组资料新诊断2型糖尿病患者血脂紊乱以甘油三酯明显升高为主，2型糖尿病肝酶异常者常伴有血尿酸升高。3.新诊断2型糖尿病患者常存在明显胰岛素抵抗现象，此类患者的肝酶中ALT与HOMA-IRI呈正相关；AST与TG呈正相关；GGT与HbA1C、SBP、DBP、FINS呈正相关。4.通过我们的研究表明，我们应该及时密切关注、发现、检测新诊断2型糖尿病肝酶指标，尤其是ALT，提示机体胰岛素抵抗现象，还应注意血尿酸血症水平，这对糖尿病的治疗方案的调整具有积极的临床意义，也为糖尿病的防治拓展了思路。-18- 胰岛素抵抗与新诊断2型糖尿病肝损伤相关性的研究本研究的局限性1.由于本资料收集了4年来延安大学附属医院内分泌科4000例糖尿病患者，其中新诊断的2型糖尿病患者425例，排除合并脂肪肝患者后糖尿病无脂肪肝者136例，后排除各种急性、炎症、重症及其他可能引起肝酶异常的病例后，因本组资料入组条件严苛，仅56例符合本研筛选条件后入组，所以，本研究样本量不大，这就可能会使本研究结论可能有偏移。2.本研究肝酶各项指标与胰岛素抵抗、血尿酸高间关系的结论，可能与样本量大小、人群特征均有关系，尚需今后更大样本的更多研究深入探讨来进一步来阐明。19 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致谢致谢时光飞快，岁月流逝，转眼三年充实而忙碌的研究生学习生涯即将画上句号，感恩与感动之心充斥着我的心，久久不能平静，值此论文完成之际，在此向学习和生活中帮助过我的每个人道声：谢谢！。首先，在论文完成之际，在此要向我的导师李社莉主任医师致以崇高的敬意和衷心的感谢。本文是在老师悉心指导下完成的，感谢导师在我此研究课题的选题、初稿和定稿过程中对我的悉心指导和帮助，因为您的思路明了，反应敏捷，学术态度严谨而，才使我的论文得以顺利完成。您百忙之中仍然读书不辍，不断探求，为人师表，言传身教，如果说我从导师那里学会了怎样做好学问，那么首先应该说我从主任您那里领略到了真正的学术精神，您严谨治学的态度，孜孜不倦的治学精神，坚韧的探求精神将使我将永记心底，受益终生。感谢母校为我们提供了良好的学习和工作环境，使我们能够在这纯真、安静、学习氛围浓烈的环境中安心学习，审慎自我，完善自我。感谢我科及延大附院内各科室的带教老师三年来的不厌其烦的指导与指正。当我在迷茫时，是他们慷慨的为我敞开了大门，把我带到了一个神圣的殿堂。在工作和学习中，时刻感受到他们对我的鼓励、关心、帮助、教导。在我此次论文资料采集的过程中的全力帮助。他们严谨、细致，一丝不苟的工作态度是我以后工作中的标榜和动力。循循善诱的教导和不拘一格的思路给予我无尽的启迪。无以为报，只有在今后学习、工作中，努力工作，学习，做点成绩，以不辜负恩师期望。感谢2012届全体同学，我将铭记和你们度过的奋斗的欢笑和泪水的日子。感谢105宿舍舍友，工作、生活的宽容忍让，互帮互助，其乐融融的相处是这辈子最美好幸福的回忆。感谢亲爱的师妹们，感谢她们在科研工作中的帮助，采集、录入数据等一番番景象历历在目，有你们的协助，才是我的论文得以顺利的完成。感谢内分泌科、检验科实验室工作人员，在平时工作及完成论文过程中对我的指点和协助。24 胰岛素抵抗与新诊断2型糖尿病肝损伤相关性的研究另外，必须感谢我的父母，养育之恩，无以回报，生活中的点点滴滴的爱，都将永留在心中，作为他们的孩子，我承秉了他们朴实、坚韧的性格，因此我也有了克服了前行路上遇到的各种艰难险阻，有了他们给的动力与鼓励，使得我在以后的道路例取得更大的进步和发展。最后，由衷的感谢在百忙之中审阅与评议此论文的各位教授评委们，感谢你们提出宝贵意见，使我对今后的学习科研能够取得更大的进步和思路的点化。再次表示我的诚挚的感谢!25 学术成果攻读硕士期间发表文章赵旭敏,李社莉.胰岛素抵抗与2型糖尿病肝损伤的研究进展[J].心血管康复医学杂志,2015(1).113-115.26