普卢利沙星中间体的合成

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1、一24一北方药学2008年第5卷第2期普卢利沙星中间体的合成王鹤东林妮(辽宁省医药工业研究院沈阳110015)摘要3,4-二氟苯胺在三乙胺存在下与二硫化碳生成芳基取代的二硫代氨基甲酸后与氯甲酸乙酯反应得到3，4一二氟苯基异硫氰酸酯，先后与丙二酸二乙酯在无机碱中成盐和硫酸二乙酯反应后加热环合，再经羟基保护、氯代，最后脱保护、闭环得到普卢利沙星中间体6，7一二氟一1一甲基-4一氧代-1H，4H-[1，3】硫氮杂环丁烷并[3，2一a]喹啉一3一羧酸乙酯，总收率2O．2％。关键词6，7一二氟一卜甲基一4一氧代一lH，4H一[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉一3一羧酸乙酯；普卢利沙星；

2、中间体；合成中图分类号：R978．27文献标识码：A文章编号：1672-8351(2008)02—0024—03SynthesisofIntermediateofPrulifloxacinWanghedongLinni(LiaoningInstituteofPharmaceuticIndustry，Shenyangl10015)Abstract：Ethyl6，7一difuom一1一methyl—4一ox0一lH，4H一【1，3]thiazeto[3；2-a]quinohne-3-Carboxylate，aintermediateofprulifloxacin，wassynthesiz

3、edbytreatmentof3,4-difluoroanilinewithcarbondisulfideinthepresefieeoftriethylamineandthereactedwithethylchloroformatetogive3,4-difluorophenylisothioeyanate，whichreactedsuccessivelywithdiethylmalonateinthepresenceofKOHanddiethylsulfateandthencyclization，protectionofhydroxylgroup．chlorinationfoll

4、wedbydeprotectionandcyclizationwithanoverallyieldof20．2％．Keywords：Ethyl6，7一difuom—l—me山yI—4—0xo一1H，4H-[1，3]thiazeto[3，2-a]quinoline-3一CarbOxylate，pmlifloxacin，intermediate，synthesis6，7一二氟一卜甲基一4～氧代-1H，4H一[1，3]硫作用后冰浴反应10小时后即可撤去冰浴，常温氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(1)是合成(20℃)搅拌反应4小时，与氯甲酸乙酯反应温度确氟喹诺酮类广谱抗菌剂普卢利

5、沙星(prulifloxcin)定在一5℃为最佳条件，可避免副产物生成，收率的重要中间体。文献Ⅲ以3，4一二氟苯胺(2)为原料，82．8％(文献[1]：74％)。用硫酸二乙酯取代氯甲基甲醚在三乙胺存在下与二硫化碳成盐后与氯甲酸乙酯反为了降低成本，得到[(3，4一二氟苯胺基)(乙硫基)应，产物经分解、重排生成3，4一二氟苯基异硫氰酸亚甲基]丙二酸二乙酯(4)C23，收率80．4％(文献[2]：酯(3)，丙二酸二乙酯在无机碱存在下先与3反应，92％)。在二苯醚中加热环合时的温度控制和时间非再与氯甲基甲醚作用，得到[(3，4一二氟苯胺基)(甲常重要，在238℃、5分钟滴加完毕，立即撤去加热

6、，氧甲硫基)亚甲基]丙二酸二乙酯，在二苯醚中加热得到白色固体6，7一二氟-4-羟基-2-乙硫基喹啉环合，经35％盐酸水解脱保护、在碱性条件下与l，卜-3-羧酸乙酯(5)，收率75．6％(文献[]：58％)，m．二溴乙烷加热环合反应得(1)，文献报道[总收率为p126-128~C(文献[2]：m．p127-128℃)。(5)经羟基保l8．8％。本文对此法进行了改进，反应路线见图l。反护[2]、氯代和碱作用下脱保护基及闭环得1。总收率应温度对制备3的收率影响很大，即(2)与二硫化碳为20．2％。北方药学2008年第5卷第2期一25一滴加4(192g，0．53mo1)，滴毕立刻撤去加热，待

7、其冷。二：‘却到80"C时，导入4000ml正己烷中，室温搅拌lh，2，一·t在5℃下放置过夜，抽滤，收集固体，用正已烷洗涤，罟‘言”干燥，得白色固体(125．5g，75．6％，mp126—12~~C；文⋯一⋯。献[]：收率58％，mp126—129℃)。4一乙酰氧基一6，7一二氟一2一乙硫基喹啉一3一一：“Hl羧酸乙酯(6)，。!。5(31．3g,0．1mo1)加入反应瓶中，加入150ml氯实验部分仿，搅拌均匀，滴加l5．2g(0．15mo1)三乙胺，冰