美国FDA清洗验证检查指南

《美国FDA清洗验证检查指南》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

美国FDA清洗验证检查指南I.简介对丁淸洗程序的验证的讨论，已经在FDA原料药检查指南和生物制胡检查指南中有了简耍地解释。这些官方文件明确表达了清洗验证的期望。本指南通过讨论一些可接受（或不可接受）的实例来建立检查的连贯性和一致性。同时我们必须意识到清洗验证同其他过程的验证一样，都有不止一种的方法进行验证。最后验证证明，是否有科学数据表明系统确实如预期稳定，并满足预设规定的结果。这个指南仅涉及对设备化学残留物的清洗。II.背景FDA对于设备使用前的淸洗没有什么新要求，1963GMP规范中（133.4部分）有以下陈述“设备*細应保持淸洁和有序的状态*粋”o在1978cGMP规范的设备清洁中有非常类似的章节。当然,设备清洗的主要目的是为了防止药品的污染和混淆。历史匕FDA检查员发现山于设备的清洗和维护的不充分及不良的灰尘控制系统带來总体上的不-卫生。历史上來说，FDA更关注非青霉素类受青霉素类的污染和高活性的类固醇或激素对药物的交叉污染。过去的儿I•年里，许多产品由于实际存在或潜在的青療索交叉污染而召冋。1998年消胆胺树脂USP制剂的召回事件使FDA对由于不充分的清洗程序造成的潜在交叉污染更为重视。产品牛产屮用到的化学原料药有低量的屮间体和农业杀虫剂的降解物污染。那个事件中交叉污染被认为來自回收溶剂的套用过程。回收溶剂的污染是山于缺少对溶剂罐巫复使用的控制。杀虫剂牛产过程屮存放回收溶剂的罐子随后用于存放树脂牛产过程屮的回收溶剂。公司对这些溶剂罐未严格管理，対存放的溶剂未充分检测，対罐子的清洗程序未验证。杀山剂污染了的原料药运到另一个地方提供给第二个工厂最后加工。这对后一个工厂流化床干燥器上用到的捕尘袋造成杀虫剂污染。这反过來导致在这里牛产的多个批次交叉污染，而这里正常情况下没有杀山剂生产。FDA在1992年对外国原料药厂家发出进口警告，针对的是用普通设备牛产窩活性的类固醇和非类固醇类产品的厂家。这个公司是-个牛产多种原料药的厂家。FDA考虑到潜在交叉污染的严重性，可能对公众造成严重的健康危害。这个公司仅仅在最近检查的时候开始清洗验证程序,而它被FDA认为是不合适的。认为他们做得不合适的理山Z—是公司仅寻找无前期成份的化合物的证据。这个公司通过冲洗液的TLC测试证明存在反应副产物的残留和前面过程的降解物。III.常规要求FDA专家希望公司有SOP来详细叙述设备不同部分的清洗过程。如果公司用一个清洗程序清 洗不同批次的同一产品，用不同程序淸洗不同的产品，应在SOP屮予以说明。同样的，如果公司有除去水溶性残留物的程序和除去非水溶性残留物的另一种程序，SOP中应强调说明使其在执行时明确。原料药厂可能采用特圧设备用于一些特定的化学生产过程，这些化学过程能产生难以从设备上除去的焦汕状或胶质的残留物。流化床干燥器的捕尘袋是设备的另一个例子，它们难以淸洗并经常用于一•种特定产品。清洁过程本身带来的任何残留物（洗涤剂，溶剂等）也必须从设备上除去。FDA希望公司有一个总的关于如何进行清洗验证的帖面计划。总验证计划能明确谁负责执行和批准验证研究、可接受标准、再验证周期等。FDA希望公司对每一个生产系统或设备预先准备专门的验证方案，以明确取样程序，运用的分析方法及其灵敏性等。FDA希望公司按验证方案进行验证，并将验证结果进行归档。FDA希望由经理批准的域终验证报告，阐明淸洗程序是否有效。数据应能充分支持残留物减少到可接受水平的结论。II.清洗验证评价第一步关注验证过程的客观性，我们发现一些公司难以做到这点。常见厂商按照淸洗程序大范【韦1的抽样和检测而没有真正地评价设备清洗步骤的有效性。在评价清洗程序时需要强调儿个问题。例如，怎样才能说一台设备或系统是干净的？必须用手擦洗吗？手洗比仅用溶剂淸洗在什么方面有效？批与批之间，产品与产品之间手工清洗有何区别？由于要确定过程的总体效果，这些问题的答案对丁检查和评价清洗程序明显是很重耍的。这些问题的答案也能明确可去除的步骤,以提高效率、节省公司资源。确定每一台设备清洗程序的数目。理想的情况下，一台设备或一套系统冇一个清洗程序，但是这将取决于生产的产品和清洗是否在同产品不同批Z间（相対于一个较长的生产周期）或不同产品Z间。当清洗程序仅用于相同产品不同批（或原料药过程屮相同屮间体的不同批）Z间时,公司仅需耍满足设备“目测干净”的标准。这种在批之间的淸洗程序不需耍验证。1.设备设计检査设备的设计，尤其在那些运用半自动或全自动的在线清洗系统及关键的大型系统中。例如，可以使用无球阀的洁净管线。当使用非卫生球阀时，淸洗很困难，这在原料药企业中很普遍。检査时如发现使用后一种设备，应了解操作者在清洗时是否知道这一设备的问题，针对这一系统及球阀是否进行专门培训以及培训的水平，是否有清洗经验等是非常重耍的。也耍检查书血和验证过的淸洗程序，以确处这类系统是否被专门说明和验证。在大型系统中，如那些使用长管线的设备，要核对流程图和管线图以确定阀门和清洁SOP。管道和阀门应被标记，易被淸洗操作员辨认。有时，由于图上及现场阀门标识不淸楚，不易识别,易导致不正确的清洁操作。耍现场核对清洗程序文件中的一个重耍问题，确定和控制操作结束和每个淸洁步骤之间相距的时间。这对于外用约、混悬剂、原料约的操作尤其匝要。残留物干燥将直接影响清洗的效果。无论在线清洗系统是否用在过程设备的清洁，都应该考虑到设备清洗的微牛物检测。这包括 大量的预防措施血不是在发生污染后再去淸除。应该有一些证据证明日常淸洁和设备贮存不会让微生物繁殖。例如，设备应在贮存前干燥，淸洗操作后不允许设备有淤水。当设备用作无菌工艺，或非无菌工艺，所牛产的产品易滋牛微牛物时，设备清洁过程后须经灭菌或消毒程序。而这样的灭菌或消毒程序超出这个指南范圉,必须指出，设备通过适当的清洗和贮存以控制生物负载，对于确保火菌或消毒程丿丫能取得必要的无菌保证是很巫要的。从无菌工艺控制热原的观点來说，这尤其巫要，因为设备灭菌程序可能未明显的灭活或除去热原。1.淸洗SOP的撰写程序和文件对于验证过的淸洗过程，应检查程序的细节、特殊性及必备文件的数量。我们己经看过总的SOPs,并看过其它-•些用于执行每一步骤所需的专门文件类型，如批生产记录及日志。执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量，取决于系统和清洗过程的复杂性、操作者的能力和培训程度。当需要较复杂的清洗程序时，制定关键的清洗步骤（像原料药的合成过程）是重要的。在这方面，关于设备本身具体的文件包括谁清洁和何时清洁是必耍的。但是，对于相对简单的清洁操作，执行总的淸洗程序的文件就够了。其他因素如清洗历史、清洗后残留物水平和测试结果的可变性都会决定要求的文件数量。例如，在执行认为是可接受的淸洗程序后残酣物检测数据变化，则必须进一步建立更有效的程序且使操作者可执行。适当评价是需要的，当操作者操作存在问题时，要求有更多的文件（指南）和培训。2.分析方法应确定用來测定残留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。随着分析技术的进展，生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。如果污染或残留物的水半不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。这仅意味着样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。公司应在取样确实能覆盖设备表面污染的情况下做挑战分析，例如在50%冋收率，90%冋收率的水平分析。这在得出结论前是必要的。一种不好的取样技术也可以导致反面的结果。（见下文）3.取样通常有两种取样方法可被接受。垃可取的是从设备表面立接取样。另一种方法用冲洗溶液法。a.直接表面取样-确定使用的取样材料类型和対测试结果的影响。如用于刷条的粘合剂被发现能干扰样品的分析。因此，在早期验证时，耍确保取样媒介和溶剂（溶媒中提取用）是适当的及易使用的。-育接取样的优点是能评价最难清洗和易接近的区域，从而建立每个给定表面区域上的污染物或残酣物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的残稱物能通过这种物理方式取样。b.冲洗溶液取样-使用冲洗溶液取样的两个优点是能在更大表面取样,不易进入的系统或不能常'规拆卸取样的系统可以被取样和评价。冲洗取样的缺点是残貂物或污染不能被溶解或可能在设备里结垢时不能被评价。相似的情况也发牛在“死角”。死角清洗的评价中，尤其对于有干燥残留物，不能通过冲洗水去判断是否干净，而是应该用目测。检查发现当淸洗验证时立接测冲洗水残酣物和污染情况。仅测试冲洗水的水质（在简耍测试 屮确实遇到）而不测试其屮潜在的污染是不可接受的。C.常规生产过程控制监测-间接取样，当清洗程序被验证过，这对常规检测是冇价值的，如电导率测试。对原料药厂家尤其如此，其中反应器、离心机和大型设备间的管线只能冲洗液取样。任何间接测试方法必须与设备情况相关。在验证中，公司应对间接测试屮不洁净设备测试得出的不合格结杲进行归档。II.限度的建立FDA不会去设定可接受的标准或方法来决定一个淸洗程序是否被验证。因为整个原料药和制剂工业屮使用的设备和产品具有广泛的多样性，这样做尤其不现实。公司建立残留物限度的标准应建立在厂商对涉及物料了解的逻辑基础上，而且是实际的，可行的，对证实的。为了制定合理的限度，处义分析方法的灵敏性是重要的。工业界已在文献提出--些限度要求，包括分析检测水平如lOppm,生物活性水平如1/1000的普通治疗剂量和感官水平如无可见残留物。核对建立限度的方式。不像制剂的化学残留鉴泄是已知的（如活性物质，：IF•活性物质，降解物质），原料药过程有部分反应物和多余的副产物可能无法用化学鉴定。在建立残留限度中，仅关注主耍的反应物是不够的，因为Jt•他各种化学成分可能更难去除。除化学分析以外有些情况需要薄层扫描。在原料药的生产工艺屮，尤其是高活性的化学品如一些类固醇，如果设备不专用就要考虑副产物。检查的H的是确保任何限度的基础是科学公正的。III.其他问题a.安慰剂产品为了评价和验证清洗程序，一些厂家在设备中生产一批安慰剂产品，基本上是按照原药物同样的操作参数生产。安慰剂批次的取样就为了测试残留的污染物。但是，我们记录几个熏要的问题，当使用安慰剂产品验证清洗程序时这些是需要指出的。不能保证污染物在整个系统中分散的一致。例如，如果出口阀或搅拌机的桨被污染了，污染物可能不会均匀分散在安慰剂屮，它最可能集屮在批次的最开始排出的部分。此外，如果污染物或残留物是大颗粒的，它可能不能均匀分散在安慰剂中。一些公司假设残留污染物在设备表面均匀的逐渐减少，这也是错误的结论。垠终，检测效來也随看污染物的稀释极大的降低。因为这样的问题，冲洗和擦拭取样应与安慰剂的方法相结合进行。b.清洁剂如果清洁中使用清洁剂或肥皂试检测残留物时，判断和分析将变得很困难。在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多淸洁剂的供应商不能提供具体成分，这使用户难以判断残留物。对于产品残稱，生产商评价淸洗程序去除残留的效來是重要的，也是能做到的。但是，不同于产品残留，我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者严格分析方法-很低）。清洁剂不是牛产过程的 一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。因此，它们应该容易被去除。否则，就耍选择另外一种不同的清洁剂。b.测试到清洁应检查和评价测试水平与再测试结来，因为测试到淸洁被一些厂商作为概念使用。他们测试,再取样，再测试设备或系统直至达到可接受的残留物水平。对于已做过清洗程序的系统或设备,不应该再取样，这仅在很少的情况下被接受。连续的再测试和再取样是能表明清洗程序没有被验证，因为这些再测试实际记录了无效的淸洗程序、不可接受的残留物和污染物的存在。出处:浙江药品认证中心作者：不详注释：这份文件是检查员和英他FDA人员的参考资料。这份文件不约束FDA,不授沖任何人任何权力、特权、利益或豁免权。仅供学习参考