科学研究溶出曲线

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1、不忘初心--科学研究溶出曲线陆步实江苏省药物研究所有限公司药品质量一致性评价研究中心科学研究溶出曲线1、溶出曲线的重要性2、溶出曲线的前期准备工作3、溶出曲线的测定4、溶出曲线的区分力1、溶出曲线的重要性正式稿征求意见稿1、溶出曲线的重要性所谓的溶出派和BE派的争议进行溶出试验最重要的目的在于提高BE试验的成功率。体外溶出一致，体内生物等效的概率会大大提高；体外溶出不一致，也可能会出现体内生物等效的情况。在对药物体内吸收机理足够了解的条件下，企业也可以在体外溶出不一致的情况下进入BE试验，最理想的情况是在进入BE试验之前就确保体外多条溶出

2、曲线做到一致。究竟谁才是临床疗效一致性的金标准1、溶出曲线的重要性1、通过BE试验确认仿制药和原研药的疗效一致。2、通过溶出曲线研究确立后续的日常监管标准（橙皮书）。本次一致性评价技术层面的两个目的：1、溶出曲线的重要性溶出曲线是BE豁免的依据之一。溶出曲线是提高BE试验通过率的重要工具。溶出曲线是筛选处方、日常监管的重要手段。一致性评价，溶出曲线必不可少！2、溶出曲线的前期准备工作溶出仪：必须通过机械验证和性能验证泼尼松片(崩解型)和水杨酸片(溶蚀型)验证验证周期为6个月建议尽可能用自动取样溶出仪，减少人为取样、补液的误差2、溶出曲线的

3、前期准备工作验证工具：需要事先经有资质的计量单位计量，并在合格期内。验证方：可以是用户本身，可以是第三方，可以是生产商。生产商给其他生产商的仪器进行验证应客观、公正、结论经得起追溯和追究。2、溶出曲线的前期准备工作验证参数测量点技术要求溶出度仪水平度溶出度仪水平面板，在两个垂直方向分别测量（水浴箱/杯口）≤0.5°篮（桨）轴垂直度紧贴篮（桨）轴，在夹角为90°的两个方向分别测量（桨轴与水浴箱）90.0°±0.5°溶出杯垂直度紧贴杯壁，在夹角为90°的两个方向分别测量90.0°±1.0°溶出杯与篮（桨）轴同轴度上部测量点：靠近溶出杯上缘下部

4、测量点：靠近篮（桨叶）上方（圆柱体部分）≤2.0mm篮（桨）轴摆动篮（桨叶）上方约20mm≤1.0mm篮摆动篮底部边缘≤1.0mm篮（桨）深度篮（桨）下缘距杯底部25±2mm篮（桨）轴转速篮（桨）轴±4%溶出杯内温度溶出杯内37℃±0.5℃溶出仪机械验证参数列表2、溶出曲线的前期准备工作崩解型、溶蚀型微粉化、增溶剂、固体分散体凝胶骨架型、膜控释型、渗透泵型溶出机理辅料甘露醇—影响药物吸收pH依赖型辅料—影响制剂溶出建议在制剂类型、制备工艺、辅料品种方面和参比制剂保持一致如果不一致，比较溶出曲线应慎重2、溶出曲线的前期准备工作如果使用UV法

5、，建议对不同介质、不同浓度样品用HPLC法进行比较后确认一致。不同介质分别选择高、中、低3个不同浓度的样品各3份，用两种方法测定。结果应基本一致。测定方法溶出曲线测定常用UV法或HPLC法。即使国外药典采用的是UV法，也尽量采用HPLC法测定溶出曲线，因为药典方法只能保证1个介质、1个时间点的准确性，而不能保证多种介质、不同浓度样品的测定准确。可采用含量测定或有关物质的测定条件，加大有机相的比例，使保留时间提前，从而节省测定时间。3、溶出曲线的测定（1）、pH-溶解度曲线配制pH1.0~8.0的介质（采用《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比

6、较指导原则》附件2中的配制方法，也可用其他适宜的方法），取pH=1.0、pKa-1、pKa、pKa+1、6.8、8.0、水各250ml，置具塞锥形瓶中，根据检索的API溶解度数据，分别加入适量的API，置37±1℃恒温摇床中振摇24h，立即离心，取上清液采用含量测定的方法测定含量，计算饱和浓度，绘制pH-溶解度曲线。注意离心、配液过程中温度的变化，防止样品析出。试验终点测定溶液的pH，考察溶液pH是否发生变化。测定方法应能够同时测定降解产物。3、溶出曲线的测定（2）、溶出装置选择推荐使用桨法、篮法，具体品种参照国外药典、溶出度数据库的方法

7、选择桨法或篮法。对于片剂，建议采用桨板法；对于胶囊剂，建议采用转篮法(如采用桨板法，建议采用沉降蓝)。注意所参考的方法中是否使用沉降篮等沉降装置，并考察使用的合理性（样品漂浮、RSD较大等）。3、溶出曲线的测定（2）、溶出装置选择3、溶出曲线的测定（3）、介质选择在确定API稳定性满足测定要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2（或1.0）、4.5（或4.0）和6.8的溶出介质。对于pH依赖型药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据

8、。介质的pH值选择可以参考各国标准或FDA、PMDA的溶出度数据库。肠溶制剂，选择pH1.0、3.5、4.5、6.0、6.8、水。当考察是否加入表面活性剂时，可考虑吐温、司盘、十二烷基硫酸钠等