孔彬-群体药代动力学综述 -交.doc

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1、孔彬-群体药代动力学综述-交临床药物治疗与患考的生理、病理等多种因素相关，治疗方案常因为没有考虑这些因素而存在诸多问题，使得药物治疗无法达到最佳效果。尽管我们每年都能获得人景各种药物相关的临床数据，但却未能充分利用这些数据以发现其屮的科学规律。因此用新的方法來深入发掘药物临床数据背后的客观规律，形成知识体系，以提高对药物总体特征的认识并优化临床药物治疗方案格外重要。群体药代动力学(populationpharmacokinetics,PPK)应运而生，它是药学与数学学科之间的边缘科学，近年來获得迅速发展［1］目前，群体药代动力学已经形成独立的学科领域和完

2、善的知识体系，在新药研发和优化临床药物治疗方案两方面都起着不可或缺的重要作用［2］。一、群体药代动力学的概念和发展丿力史(%1)群体药代动力学的产生群体药代动力学是在药物代谢动力学(pharmacokinetics)的基础上提岀的［3］。药代动力学是描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化规律的一门科学。为了解药物的体内性质，制定给药方案，明确药物的安全性和有效性就必须进行药代动力学的研究。它的基本方法已经渗入到生物药剂学、分析化学、临床药理学、药物治疗学等诸多学科领域屮，推动着各个学科的发展［5］。但在不同患

3、者群体中，药物在体内的动态变化会产生很人差异。1、经典药代动力学研究用个体全息法，着眼于个体对象，试验设计是为了得到药物在个体中动态变化的详细数据［6］,用全程釆血，即血样数据涵盖吸收、分布、代谢和排泄的全过程，通常11〜14个血样点。但从临床治疗实际和医学伦理学考虑，密集采血相对困难，尤具是在重病患考、儿童及老年人群屮，传统频繁取血、严格取样时间的药代动力学研究非常困难。另一方血，经典药代动力学研究以个体为单位，求每一个体的药代动力学参数的平均值和标准偏差，若个体差异较人的情况下，个体的药代动力学参数对整体结果影响较人，使最终结果产生很人偏倚［7］。研

4、究样木量较小，单个样本在总体样木屮所占的权重较人，个体的偏差对结果造成的影响不能轻易消除。因此，为了描述各个受试者参数的离散程度与分布情况，确定能够代表特定群体的药代动力学特征，以及研究相关因索对药代动力学的影响，就必须提出新的方法來进行•药代动力学研究［8］。2、群体药代动力学的定义群体药代动力学广义通常指定量药理学(phar-macometrics,PM),是用数学和统计学方法探讨、描述和预测约物在特定群体的约代动力学、约效学以及生物标识物一效应关系的行为特征的一门科学［9］。群体药代动力学是基于模型(modeling)和仿真(simula-tion

5、)研究药物与机体作川的全新方法，将药代动力学/药效学模型与统计学模型相结合，研究确定剂量方案下药物在特定群体屮的药代动力学/药效学的特征以及变异性的人小，定量的研究特定群体屮药物浓度/效应的影响因索［10］。这里的“群体”的概念是指根据硏究1=1的所确定的硏究对象总体。针对某一特定群体來探讨和预测药物在该群体小的体内处置特征。影响药物体内药代动力学、药效学的因素，例如年龄、体重、基因型、性别、疾病状态、药物-药物相互作用等，由于研究对象的健康状况、生理特征、营养状况、遗传等方面都存在差异，不同研究对象对于同一-药物的体内处置过程可能存在较大的差异［11］

6、。因此在群体约代动力学研究小引入了“协变量（covariate）”,协变量的集合可以看作是不同的“亚群体”,例如性别对药物的药代动力学行为产生影响，则男性和女性就分别作为该群体屮的亚群体。多个协变量吾加的“亚群体”，实际上就接近个体，即个体是多个特定协变量叠加的“亚群体”。例如一个体重60kg,年龄40岁的CYP2C19慢代谢的男性个体就是体重、年龄、基因型和性别4个协变量替加的“亚群体”。协变量越多、越具体，就越接近真实的个体，因此，群体药代动力学可以川于优化个体化给药方案［12］o个体化给药方案是充分了解个体的这些协变量对药代动力学/药效学的影响，根

7、据群体药代动力学特征以优化药物治疗方案，达到最佳药效和减少不良反应的日的［13］。（3）群体药代动力学的发展丿力史1977年美国Sheiner教授首次提出川群体模型估算临床试验数据小的群体参数。随着群体药代动力学的发展，相继提出稀疏数据模型和估算药代动力学参数的变异。最初的群体药代动力学模型首先大量用于治疗药物监测（TDM）的临床数据，用稀疏数据得到夯代动力学的典型参数和变异值。上个世纪80〜90年代，该方法逐步将TDM数据模型与Bayesian冋归方法结合，估算个体药代动力学参数以及优化个体给药方案。1982年在JournalofPharmacokin

8、eticsandBiop-harmaceutics杂志，首次提出群体药代动力学（