乙酰肝素酶癌症转移治疗的靶点

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1、万方数据药学学报ActaPharmaceuticaSinica2005，40(10)：871—875·871·乙酰肝素酶——癌症转移治疗的靶点赵华军1’2，章雄文1，丁健h(中国科学院1．上海生命科学研究院上海药物研究所国家新药研究重点实验室肿瘤药理组，2．研究生院，上海201203)关键词：乙酰肝素酶；癌症转移；抑制剂中图分类号：R73—37；R730．5文献标识码：A文章编号：0513—4870(2005)10—0871—05Heparanase：targetforcancermetastatict

2、herapyZHAOHua—junl”，ZHANGXiong．welll，DINGJianl4(J．DivisionofAnti—tumorPharmacology，StateKeyLaboratoryofDrugResearch，ShanghaiInstituteofMateriaMedica，ShanghaiInstitutesforBiologicalScience，2．GraduateSchooloftheChineseAcademyofSciences，ChineseAcademyofScie

3、nces，Shanghai201203，China)Keywords：heparanase；cancermetastasis；inhibitor近年来研究表明，乙酰肝素酶与癌症组织的转移有极为密切的相关性，通过抑制乙酰肝素酶可以阻止癌细胞的转移，提示乙酰肝素酶可成为癌症转移治疗的靶点。1乙酰肝素酶及其作用机制侵染性细胞尤其是转移性肿瘤细胞和白细胞可通过调节一系列降解酶从而通过胞外基质和基底膜两层屏障。起初，科学家认为这两层屏障的主要成分——结构蛋白的破坏是肿瘤细胞转移的决定性步骤，因此，过去的研究大多集

4、中在底物为结构蛋白的丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶类和基质金属蛋白酶(matrixmetau叩roteinases，MMPs)类上。事实上，作为胞外基质和基底膜的另一主要成分——糖胺聚糖的水解酶有不可忽视的作用。实验发现，胞外基质中硫酸乙酰肝素(HS)的降解是细胞侵染的前提条件。侵染性细胞可产生一种糖苷内切酶——乙酰肝素酶来切割HS链上的特定位点。乙酰肝素酶基因编码区全长1．7kb，编码543个氨基酸的65kD前体蛋白，加工后形成50kD和8收稿日期：2004—10-20．基金项目：科技部国家重点基础研究

5、发展计划(973计划)项目(2003CB716404)．+通讯作者Tel：86—21—50806079，Fax：86—21—50806722，E-mail：jding@mail．shcnc．ae．ankD亚基组成的活性形式，是人体内唯一具有降解HS功能的酶。乙酰肝素酶以水解酶机制切割糖苷键，与细菌中的消除酶(eliminase)如肝素酶(heparinase)和heparitinase切割机制不同。HS中只有少量的乙酰肝素酶酶切位点，乙酰肝素酶的降解产物仍是较大的片段(10一20个糖基)，说明此酶识别独

6、特稀有的Hs结构⋯。而消除酶可将肝素和HS降解成二糖或四糖单位。Vlodavsky的研究小组通过大肠杆菌(E．coli)飚产生的外多糖(exopolysaccharide)经酶法和化学修饰研究表明，人血小板和肝癌乙酰肝素酶要求底物0一硫酸化，对Ⅳ一硫酸化或IdoA残基无必须要求HJ。肝素衍生的1个八糖可以与抗凝血酶III(antithrombin，ATIII)结合，它可以被乙酰肝素酶点切割。底物选择性的6．0．去硫酸化不影响乙酰肝素酶切割，但可被2．0一去硫酸化抑制，说明距切割位点2个糖基的己糖醛酸上的

7、2．0．硫酸对于乙酰肝素酶的识别是很重要的¨1。在此基础上，可确定乙酰肝素酶可切割的最小HS序列在[HexA—GlcNS／Ac(6S)一GlcA—GlcNS／Ac—HexA2S—GlcNS／Ac。HexA]‘1]内，但乙酰肝素酶似乎可切割HS中不完全包含ATIII识别位点的序列。还有一些研究表明Ⅳ一硫酸和0．硫酸也不是乙酰肝素酶切割的必要条件嵋J。另外，Okada等∞1对乙酰肝素酶底物的识别结构作了万方数据药学学报ActaPharmaceuticaSinica2005，40(10)：871—875一系列

8、的研究，认为：(1)最小的识别骨架是三糖——G1cN．GlcA—GlcN；(2)G1cA在硫酸化区域内；(3)-GlcN(6S)-GlcA—GlcN(NS)顺序是乙酰肝素酶切割位点的必要但不充分序列。由此可见，乙酰肝素酶切割HS后形成葡糖醛酸的新还原末端，但其准确的酶切位点仍未完全阐明。进一步确证乙酰肝素酶的作用位点和蛋白质三维结构将会对其抑制剂的研究提供指导意义。2乙酰肝素酶的肿瘤生物学功能2．1促进肿瘤细胞侵染和转移多种肿瘤细胞的侵染、