芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼对呼吸功能的影响

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1、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼对呼吸功能的影响1.阿片类药物引起呼吸抑制的药理学基础1.1阿片受体与呼吸功能阿片受体是介导内源性阿片肽生物学效应和外源性阿片类物质镇痛等药理学作用的受体。自1973年以来，国外学者相继发现在脑内和脊髓内存在着阿片受体，这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪行为相关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓罗氏胶质区等。经典的阿片受体可分为μ、δ、κ3种类型，不同类型受体有不同的存在位点及生理作用。三种受体均属于G蛋白偶联受体家族，该类受体具有相同的基本结构：一个细胞外氨基端区域，七个跨膜域以及一个细胞内羧基端尾区。其中，μ受

2、体对呼吸的抑制作用最为肯定，研究的也最多。它位于脊髓以上水平，广泛分布于中枢神经系统，尤其是边缘系统、纹状体、下丘脑、中脑导水管周围灰质区，被激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用。Matthes等报道，给予镇痛剂量吗啡（6mg/kg）野生型小鼠出现呼吸频率下降，而MOR（μ受体的分子生物学命名）缺失小鼠没有改变。MOR缺失小鼠使用极高剂量（1600mg/kg）的吗啡出现死亡时也无典型的呼吸抑制。人的μ受体DNA位于第6号染色体的q24-25和第3号染色体的q26，与大鼠的μ受体有95%的同源性，含有400个氨基酸残基。在中脑、纹状体和丘脑中可以观察到高水平的μ受体

3、mRNA的表达，而脑皮层则表达量很低。Pasternak等用3H标记放射性配基进行受体结合研究实验，发现纳洛酮能抑制放射性配基结合于μ1受体结合位点。体内研究表明，其能够选择性拮抗吗啡诱导的镇痛反应，不能对抗呼吸抑制和躯体依赖作用，因此提出μ型受体可能存在μ1、μ2两个亚型。μ1受体主要作用是镇痛，镇静，使心率减慢；μ2受体则与呼吸抑制，欣快感和生理依赖性相关。δ受体调控通过调节或拮抗μ受体所致的呼吸抑制而发挥其调节呼吸的功能。而主要分布于大脑皮质的κ受体对呼吸功能影响较小。近年来也有报道阿片受体在外周组织如肺，气管，心，肾，肝，脾等也有分布，其中阿片受体在整个

4、呼吸道分布密度以肺泡壁为最高。3种阿片受体能够介导cAMP形成的抑制，μ和δ受体的活化通常会增加K+通道的开放，引起神经元超极化和动作电位生成抑制作用。κ受体的活化导致Ca2通道的开放抑制，这是一种突触传导抑制的机制。阿片受体活化的整体效应是抑制神经传导。其对呼吸的影响主要是通过抑制脑桥嘴背侧神经元的自发放电来实现。μ受体通过G蛋白α亚基介导，作用于延髓与控制呼吸节律的有关神经元对呼吸产生影响。在延髓和脑桥的腹侧表面，特别是孤束核和疑核被认为是阿片受体产生呼吸抑制的重要部位。μ受体对呼吸功能产生显著的抑制作用，包括呼吸频率，潮气量和对CO2的敏感性等。1.2按照

5、阿片类药物与阿片受体的关系可以分为三类：阿片受体激动剂，主要激动μ受如吗啡，哌替啶，芬太尼族等；阿片受体激动-拮抗剂，主要激动κ受体，对δ受体也有一定的激动作用，而对μ受体有不同程度的拮抗作用。由于作用的受体不同，这类药与纯阿片受体激动剂相比，其引起呼吸抑制作用较轻，很少产生依赖，但镇痛作用也较小。它们中的一些可被用作拮抗剂，如烯丙吗啡，而另一些则可用作镇痛药，如喷他佐辛、丁丙诺啡、纳布啡等。但是烯丙吗啡不能用于拮抗阿片受体激动-拮抗剂引起的呼吸抑制，反而有可能使之加重，目前已被广泛使用的纳络酮取代；阿片受体拮抗剂，主要拮抗μ受体，对κ和δ受体也有一定的拮抗作用

6、，如纳络酮、纳曲酮和纳美芬等。纳洛酮是目前使用最多的一种人工合成的阿片受体拮抗剂，其化学结构式为1-N-烯丙基-14羟-去甲二氢吗啡酮，是阿片类麻醉药的特效解毒药，能拮抗阿片受体激动剂和阿片受体激动-拮抗剂对机体产生的不良反应，具有催醒、解除呼吸抑制的作用。1.3不同给药途径对呼吸系统的影响作为静脉复合麻醉或静吸复合麻醉的重要组成部分，静脉给药途径在阿片类药物的临床应用中占据相当大的比重，广泛应用于各种手术及危重病人，尤其需行控制呼吸者，药物的呼吸抑制反而有利于呼吸治疗。随着脊髓胶质区中阿片受体的发现，又提出了椎管内给药的途径，1979年临床医生首次在椎管内应用

7、阿片类药物。经过多年的临床及实验研究发现，与全身用药及其它给药方式相比，椎管内阿片类药物可以更大程度的减少药物剂量、不良反应，增强镇痛效果。呼吸抑制是椎管内应用阿片类药物后可能引起的最严重的并发症。硬膜外腔应用吗啡后可能再1h之内出现呼吸抑制；而硬膜外腔应用脂溶性阿片类药物可能在几分钟之内即出现呼吸抑制。与早期呼吸抑制相比，迟发性呼吸抑制更难预料。迟发性呼吸抑制与阿片类药物在脑脊液中向头侧弥散有关。硬膜外腔应用芬太尼或舒芬太尼，脑脊液中药物浓度达到高峰所需的时间分别为10~20min和6min；而硬膜外腔应用吗啡后，脑脊液中吗啡浓度达到高峰所需的时间为1~4h，

8、因此椎管内应用水溶性阿片